2020-05-22 06:35:02
生物物理学家找到一种方法来窥视膜受体的工作原理

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在《结构生物学最新观点》上发表的一项研究中,MIPT生物物理学家解释了可视化处于不同状态的膜受体的方法。这些蛋白质的结构和动力学的详细信息将使开发有效且安全的药物可以治疗多种疾病。

每秒,活细胞都会从周围环境接收无数种信号,这些信号通常会通过诸如激素之类的专用信号分子传输。这些分子中的大多数不能穿透细胞膜,因此在大多数情况下,这种信号在膜上被识别。为此,细胞膜配备有细胞表面受体。

这些受体接收外部信号,并将其“解释”为细胞可以理解的语言。细胞表面受体对于细胞和整个有机体的正常功能至关重要。如果受体停止按预期工作,则细胞之间的通讯会受到破坏,这可能导致生物体发展成医疗状况。

GPCR(G蛋白偶联受体)是膜受体的一大家族,具有共同的结构。它们都具有七个跨膜的蛋白质螺旋,并将受体与位于细胞内部的G蛋白偶联。信号分子与受体的相互作用触发了受体的3-D结构或构象变化,从而激活了G蛋白。激活的G蛋白进而触发细胞内部的信号级联,从而导致对该信号的响应。

GPCR家族膜蛋白已与许多神经退行性疾病和心血管疾病以及某些类型的癌症有关。还已经证明,GPCR蛋白可导致肥胖,糖尿病,精神障碍等疾病。结果,GPCR已经成为流行的药物靶标,目前市场上有大量针对该特定受体家族的药物。

药物开发的现代方法之一涉及分析GPCR分子的3-D结构。但是膜受体分析是一个缓慢而费力的过程,即使成功,也不能完全揭示该分子在细胞内的行为。

“目前,科学家在研究蛋白质时有两种选择。他们可以'冻结'蛋白质并获得精确的静态快照,或者以丢失细节为代价来研究其动态。前一种方法使用了晶体学和低温法等方法。电子显微镜;后者使用光谱技术。” MIPT G蛋白偶联受体结构生物学实验室的研究员Anastasia Gusach说道。

该研究的作者展示了结构方法和光谱方法的结合如何在获得有关GPCR功能的精确信息方面实现“两全其美”。例如,双电子电子共振(DEER)和福斯特共振能量转移(FRET)技术可充当“原子尺”,确保精确测量蛋白质中各个原子与其基团之间的距离。核磁共振方法可以可视化受体分子的整体形状,而改进的质谱方法(MRF-MS,HDX-MS)有助于追踪构成蛋白质的各个原子团对溶剂的敏感性,从而指示出分子朝外。

“研究GPCR动力学使用了尖端的生物物理分析实验方法,例如核磁共振(NMR)光谱,电子顺磁共振(EPR)光谱和先进的荧光显微技术,包括单分子显微技术,”副负责人Alexey Mishin说道。 MIPT G蛋白偶联受体结构生物学实验室。

“使用不同方法研究GPCR的生物物理学家已经广泛组织了一些合作,这些合作已经取得了丰硕的成果。我们希望这项综述将帮助专门研究不同方法的科学家找到一些新的共同点,并共同努力,从而更好地了解受体的作用。发挥作用”,Anastasia Gusach补充说。

关于膜受体如何起作用以及状态之间转移的精确信息将极大地扩展基于结构的药物设计的能力。

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