2020-03-26 05:44:01
研究人员在关键结核分子中发现巨大的腔

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能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员发现了一种蛋白质的奇怪新特征,该蛋白质被认为对结核病的发展至关重要:该蛋白质具有一个“巨大的”内部口袋,这种口袋以前从未见过,似乎能够将多种其他分子传递到细菌细胞中。

SLAC的结构生物学家Cornelius Gati在调查结核菌表面这种“转运蛋白”在从周围细胞吸收维生素B12中的作用时发现了这个口袋。据任何人所知,将分子导入细胞的转运蛋白往往非常专门化,其角落和缝隙经过定制,可以抓住特定分子并将其移入细胞。加蒂(Gati)发现,这是一个多面手,原则上可以引入少量营养素,较大的分子(例如维生素B12)甚至某些抗生素。

从理论上讲,新发现可能会导致治疗结核病的新方法,但目前Gati及其同事只是试图更好地处理蛋白质可以和不能转运的内容,以及这种奇怪蛋白质可能达到的目的。服务。

加蒂说:“我们以前从未见过这样的事情。” “这真的没有道理。”

Gati与格罗宁根大学,斯德哥尔摩大学和莫斯科物理与技术研究所的研究人员合作进行的这项研究于3月25日发表在《自然》杂志上。

仍然是致命的疾病

尽管结核病在美国已经成为过去,但在世界其他地区,结核病仍然是严重的公共卫生威胁。根据世界卫生组织的数据,2018年有1000万新病例,仅当年就有150万人死于结核病。在世界范围内,它仍然是十大主要死因之一,传染病导致的主要死因以及艾滋病毒感染者的主要死因。

然而,引起结核的细菌结核分枝杆菌以及将结核感染转变为活动性疾病的过程仍然知之甚少。例如,在美国,大约有1300万人感染了这种细菌,但实际上只有十分之一的人会感染这种细菌,而且谁也不确定为什么。

理解结核病的一个线索是结核菌对维生素B12的摄取,这一步骤似乎对于细菌的生存以及从结核感染向疾病的转移至关重要。然而,细菌如何输入维生素是一个谜。研究人员在细菌的外膜中没有发现专门针对维生素B12的转运蛋白。 Gati和一个研究小组通过基因研究将其与B12吸收联系起来,但以穿梭另一类完全不同的分子(包括抗菌素博来霉素)而闻名。尽管如此,Gati及其团队仍然知道该蛋白质及其与B12的连接至关重要。加蒂说:“没有这种转运蛋白,结核病细菌将无法生存。”

低温放大镜

为了掌握转运蛋白的结构,Gati转向了冷冻电子显微镜。简称为cryo-EM,该技术涉及将分子冻结在适当的位置,以便可以在电子显微镜下以或多或少的自然状态对其进行研究。尽管该技术最早是在1970年代开发的,但在最近的几十年中取得了一系列进展,使得使用该技术研究生物分子变得越来越实用。

尽管如此,当加蒂(Gati)为转运蛋白拍照并分析数据时,他并没有完全准备好要向他展示什么。 cryo-EM并没有发现适合维生素B12的隐藏角,而是在转运蛋白中发现了一个大约8立方纳米大小的腔体-以我们的日常标准来说很小,但在转运蛋白的情况下绝对是巨大的。口袋里可以轻松放入许多水分子,维生素B12,也许还有许多其他分子。

斯坦福大学和斯坦福大学ChEM-H的化学家劳拉·达萨玛(Laura Dassama)说,这种通才的性质尤其令人兴奋。 “我们已经看到转运蛋白将多种药物和分子从细胞中转移出来,但特异性很低,但没有转运蛋白。如果这确实是一个能够识别和导入多个不相关分子的进口商,那将是极好的。”将抗生素移入结核细胞的方法。

百万美元问题

尽管最诱人的可能性是转运蛋白的发现可能导致该疾病的新治疗方法,但加蒂说,研究小组仍然不知道他们的分子到底能和不能转运什么。例如,尽管他们对可以放入空腔中的东西有所了解,但他们仍然不知道可以进出什么东西。到目前为止,该团队只能在关闭状态下观察空腔。为了弄清楚实际上可以进入空腔并再次退出的原因,团队需要在门打开的情况下抓住空腔。

即使到那时,该团队仍将不知道该分子在实际中实际上能转运什么。加蒂说,未来的结构研究和生化筛选可以帮助回答这些问题,尽管这并不容易:结核菌倾向于生长和繁殖非常缓慢,从而阻碍了科学家通常用来研究转运蛋白分子的方法。

但是,即使加蒂(Gati)和他的同事们确切地知道了他们的分子在做什么,仍然存在着更深层的问题:自然界为什么会煮熟这个分子及其巨大的内部空腔,为什么这种分子如此稀有,它们的作用是什么?一方面,像团队发现的腔一样是“致命弱点”,特别是如果它可以帮助运输杀死结核病的抗生素的话。另一方面,该结构仍然有一些进化上的优势。

加蒂说:“这是一个百万美元的问题。”

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