2019-10-10 05:35:01
科学家解决使结核病具有致命性的纳米机器的3D结构

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由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的奥斯卡·洛尔卡(ÓscarLlorca)领导的国际团队以及维尔茨堡大学(德国)的塞巴斯蒂安·盖贝尔(Sebastian Geibel)领导的小组报告了结核分枝杆菌细菌使用的机制的精确3-D模型。在感染生物体时阻止免疫反应。

这个期待已久的发现发表在《自然》上。在细菌对抗生素的耐药性日益增长的时代,结束结核病的流行是联合国组织(UN)为2030年制定的可持续发展目标中最紧迫的健康问题之一。

结核病是一种具有高死亡率的传染病:它是全球十大死亡原因之一,尤其影响着艾滋病和其他免疫缺陷的人。根据世卫组织的数据,2017年全球有1000万人患结核病,160万人死亡。由于目前的治疗方法已经使用了40年,并且新的对该疾病产生耐药性的菌株出现了,因此迫切需要新的治疗策略。

抵抗免疫系统的细菌

当一种生物被结核分枝杆菌感染时,免疫系统会发出复杂的反应来破坏它。该细菌已进化出多种复杂的机制来破坏免疫系统。细菌利用分泌系统(位于其膜上的蛋白质复合物)将某些毒力因子注入免疫系统的细胞中。这些因素是使免疫细胞的防御反应麻痹的分子,因此细菌可以自由控制身体继续感染。

尚未详细研究称为“ T7SS”(VII型分泌系统)的结核分枝杆菌分泌系统的结构和运行机制。迄今为止,仅获得了非常低分辨率的结构信息,该信息显示了六聚体(六角星)形式的结构,其中心充当细菌排出毒力因子的通道。关于T7SS及其在原子水平上如何工作的信息的缺乏,阻碍了在攻击分泌系统的基础上实现针对结核病的新治疗策略的进展。

现在,CNIO的研究人员ÓscarLlorca和ÁngelRivera-Calzada(他们在低温电子显微镜(cryo-EM)和数字图像处理方面的专业知识做出了贡献)以及维尔茨堡大学的Sebastian Geibel和Nikolaos Famelis(细菌分泌系统专家)合力解开这个难题。他们现在已经在原子级别上描述了T7SS。研究人员研究了一种非常相似的细菌,耻垢分枝杆菌,该细菌在研究中被用作研究结核分枝杆菌的模型,并与之共享相同的分泌系统。这项工作表明,T7SS是一种复杂的纳米机器,其中几种蛋白质协同作用,将细菌产生的毒力因子注入到免疫系统的细胞中。

迈向新一代药物

最近的发展已将cryo-EM转变为一种极其强大的技术,可以对分子结构进行高分辨率成像。这项技术可以加快结构信息的获取速度,否则将需要大量的样品或其结晶。通过这种技术,分子生物学和生物医学正在发生质的飞跃,有望彻底改变疾病治疗的发展。

在本文中,研究人员查明了T7SS的所有组件,并阐明了其中一些仍未知的功能。他们还对三维结构进行了建模,并提出了一种运行机制。

Llorca解释说:“我们能够看到,直到现在为止,其他技术仍使这些部件模糊不清。” “因此,我们发现T7SS的六聚体由4种蛋白质的亚复合物组成,并且需要该亚复合物的6个相同拷贝来形成围绕中央孔的六角星,通过该孔可以阻止防御反应被感染的生物被排出。”随后,维尔茨堡大学小组使用系统的变体版本对提出的机制进行了测试。

德国小组用来测试该机制的系统也引起研究界的极大兴趣。 Rivera-Calzada解释说:“测试针对这种分泌机制的新分子的作用将是非常有用的,分枝杆菌属的细菌必须成功地进行这种感染。”

这项跨学科研究为探索由细菌感染引起的疾病开辟了一个新领域,因为了解细菌分泌系统的三维结构将可以探索阻止分泌的新化合物。在这项研究的下一步中,CNIO和维尔茨堡大学的团队将尝试更深入地研究分枝杆菌中的分泌过程如何发生,从而为设计可以阻断它的分子开辟道路。

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