2019-09-23 23:16:01
真菌如何产生具有潜在药物应用潜力的化合物

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由密歇根大学生命科学研究所领导的研究已经解决了将近50年的关于大自然如何产生大量生物活性化学化合物的谜团。

研究结果定于9月23日发表在《自然化学》杂志上。

该化合物被称为炔丙基化吲哚生物碱,最早是在1970年代的真菌中发现的。从那时起,它们作为有用药物的广泛潜在应用就引起了人们的极大兴趣。一种化合物已在世界范围内用作家畜的抗寄生虫药。

了解真菌如何生成这些化学物质对于繁殖它们并在实验室中为新应用创建变体至关重要。真菌的基因编码酶,这些酶使用非常简单的构件来执行构建复杂分子的每个步骤。

但是,尽管对这些化合物有长期的了解,研究人员仍未能弄清真菌用于生产它们的精确酶和反应。

生命科学研究所珍妮·史密斯(Janet Smith)实验室的研究人员丹青云说:“但是,如果我们能够真正分离出涉及的基因并制造这些酶,那么我们应该能够在试管中重建整个生物装配线。”和该研究的主要作者。 “但是,直到现在,还没有实验室能够做到这一点。”

十年来,研究人员使用一种将合成化学,遗传学,酶学,计算化学和结构生物学相结合的协作方法,揭示了这一过程,并发现了令人惊讶的化学扭曲。组装过程的最后一步是自然界几乎前所未有的反应:狄尔斯-阿尔德反应。

这项研究的资深作者之一,LSI教职人员David Sherman说:“这种反应是合成有机化学的基本原理之一,最早可以追溯到1920年代。”

“但是即使在最近几年中,该反应是否确实存在于自然界中也存在着激烈的争论。这只是通往这种引人入胜的吲哚生物碱类的最惊人,出乎意料的途径。”

研究人员认为,发现促进Diels-Alder反应的酶,并解决这些化合物在自然界的产生方式,现在开辟了两条令人兴奋的前进道路。

首先,催化这种Diels-Alder反应的特定酶可以帮助改善最常用的化学反应之一。这种酶的特异性远远超过了实验室通常能达到的水平,这意味着它只能产生一种所需的化合物,而不会产生意想不到的副产物。

其次,由于研究人员能够获得执行Diels-Alder反应的酶的晶体结构,因此他们现在清楚地了解了酶如何直接指导自然界的反应,以及如何利用该酶在自然界中产生新化合物。未来。

谢尔曼实验室的研究员,该研究的主要作者肖恩·纽米斯特说:“这是晶体结构解释力的一个很好的例子。” “我们获得了对正在研究的酶活性的机械学见解,而且还了解了如何将其用作合成具有生物活性的新化合物的工具。这确实令人兴奋。”

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