2019-09-23 22:23:01
捕捉细胞基因表达的极端特写

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研究基因转录的科学家正在获得对整个生命至关重要的过程的新见解。转录是基因表达的第一步,该过程发生在所有活细胞中,通过该过程将基因的DNA序列复制到RNA中,RNA进而(最普遍地说)充当组装蛋白质分子的模板,生活的障碍。

在过去的五十年里,科学家发现的许多转录都是基于大量研究技术,这些技术采用了大量的活细胞。如今,先进的成像技术使科学家能够在单个基因的范围内探究转录的内部工作原理,并且这一重要过程的新的更详细的图片正在出现。

就在本周,伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的科学家发表了两项新的大肠杆菌中体内单分子转录研究,其中一项是伊多·戈尔丁教授和其同事发布的,揭示了出乎意料且最新的隐藏驱动程序细胞个体性另一项由Sangjin Kim教授及其同事进行,首次证明了转录动力学受到RNA聚合酶(RNAP)分子一次“读取”一个碱基并组装的基因序列的分子尺度长距离通讯的影响。互补RNA链。

总之,这两项研究阐明了单个细胞水平上基因表达的物理过程的新细节,并为美国国家科学基金会活细胞物理中心(CPLC)的成员科学家们提出了一个令人振奋的新研究方向。伊利诺伊大学香槟分校物理系物理前沿中心。

Kim指出:“我的梦想项目是探究这种新兴现象的物理机制-DNA超螺旋与RNA聚合酶运动之间的耦合。CPLC是实现这一目标并与其他理论和实验科学家合作的理想之地。微生物学,生物化学和生物物理学。我已经与许多有兴趣对此进行合作的优秀新同事建立了联系,其中包括Ido Golding,Nigel Goldenfeld和Yann Chemla。”

Golding和Kim最近才加入伊利诺伊州物理学院,这两个无关但互补的实验是在科学家各自先前的机构中进行的。 Golding曾于2007年至2009年在伊利诺伊州物理系任教,并于2019年7月从休斯顿的贝勒医学院(Baylor College of Medicine)返回伊利诺伊州物理系,期间他被任命为生物化学和分子生物学教授。 Kim在耶鲁大学(Yale University)担任博士后后,于2019年1月加入伊利诺伊州物理系,在著名的微生物学家Christine Jacobs-Wagner教授的研究小组工作。

细菌个性的驱动因素

Golding与贝勒医学院和中国上海交通大学的同事一起发现了细菌个体特异性的特定驱动力,最终使转录过程成为人们关注的焦点。研究人员使用单细胞测量以及计算模型来描述基因转录阶段的动力学。

该团队的发现已于2019年9月16日在线发表在《自然微生物学》上。

研究小组观察到,一个弱表达的基因在基因复制时会表现出暂时的转录活性脉冲。换句话说,转录直接或间接地响应基因复制的事件。

Golding指出:“现在就确定DNA复制和RNA转录耦合的根本机制还为时过早。” “但是很明显,这种现象是菌落中细胞个体性的驱动力,因为不断增长的种群中的各个细胞在其细胞周期阶段是不同步的,因此每个细胞都会在不同的时间复制该基因。”

戈尔丁补充说:“尽管我们仍然不知道转录和基因复制之间存在这种耦合的原因,但仍有许多合理的假设,而且理论家对此进行了多年的推测。例如,有人提出,新合成的DNA “基因”更容易受到驱动转录的细胞机器(RNAP等)的结合。”

Golding的博士后研究员Mengyu Wang是该研究的共同主要作者,随后Golding到伊利诺伊州和CPLC。当重复的实验产生另一种转录相关性时,Wang回忆起最初的惊奇。研究人员发现,当同一细胞中存在相同基因的两个或多个副本时,它们有时会相互影响,从而一致地打开或关闭转录。

王说:“科学家们认为不同基因拷贝之间没有相关性。我们重复了几次实验,每次运行中都有一些样品,因此我们对我们的结果充满信心。不同拷贝的基因之间存在相关性。相同的基因,并且这种相关性取决于生长条件。有必要进行进一步的研究,以了解此处发挥作用的潜在机制。”

Golding指出,在我们对RNA转录的研究中,还有很多基础可以覆盖,以使该过程成为人们关注的重点。

“能够解释和预测大量研究结果的理论模型将细胞内转录过程表示为随机过程,它固有地是随机的,在细胞水平上是不可预测的。这些模型对于我们理解细胞水平上的变化非常有用。单个细胞和细胞集落内。但是,这种经过粗化处理的图片冒着将未知的所有事物标记为不可知和随机的风险,” Golding说。

活细胞物理中心的新研究计划有望帮助揭示涉及遗传和个体独特性的最基本生物学过程的细节。

“通过检查转录是在细胞中单个基因的单个拷贝上发生的,而不是从细胞中存在的RNA分子总数中推论得出的,我们能够观察到新的细节,该过程的当前理论模型是不要考虑在内。”戈尔丁总结道。

在伊利诺伊州,戈尔丁是CPLC的成员,并且是卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所和微生物学系的附属机构。

这项工作得到了美国国立卫生研究院,美国国家科学基金会以及私人基金会和中国国家资助机构的资助。提出的结论是研究人员的结论,不一定是供资机构的结论。

单个基因上的RNA聚合酶分子之间的远程“通讯”

金和耶鲁大学跨学科微生物科学研究所的同事们对具有多个同时转录该基因的RNAP的基因进行了体外和体内实验,每个基因沿基因的不同进展点进行转录。研究小组观察到长距离相互作用会加速或削弱邻近RNAP的转录速度,这取决于该基因是根据环境条件打开还是关闭。

这些发现已于2019年9月19日在线发表在《细胞》杂志上。

研究小组发现,令人惊讶的是,RNAP可以在距DNA多达2000个碱基的距离之间相互通讯。并且当有多个RNAP时,它们的移位速度比单个RNAP快。

金解释了这种沟通的基础机制。

她说:“这种交流来自DNA的一种叫做超螺旋的特性,它在复制和转录过程中都会动态变化。”

“ DNA是一个双螺旋,它像可以扭转的绳索一样超螺旋,响应于双链的一部分被打开以便可以读取的情况,”金继续说道。 “扭曲是该功能的自然结果。在转录中,随着RNAP沿着DNA移位,DNA变得扭曲,但我们的研究表明,这反过来又成为允许RNAP之间进行长距离通讯的机制。”

该团队进一步发现,当启动子(取决于环境条件和细胞需求,像开关一样开启和关闭转录的基因部分)被关闭时,RNAP变慢,有些与该基因断开连接。

Kim说,对RNAPs集体行为的进一步研究可能为DNA上发生的各种分子过程,包括基因突变的进化,提供新的思路。

“众所周知,当RNAP停止时,它可以在遗传密码上引入突变。这可能对细菌中抗生素耐药性的上升具有潜在的影响。在CPLC的未来工作中,我想通过调节DNA超螺旋并深入研究来测试这一点。在机械方面。这一研究领域为理论与实验之间的合作提供了绝佳的机会。”

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