2019-09-10 05:56:01
电化学的突破简化了药物电子产品中令人垂涎的分子的产生

来自加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究中心的科学家们采用了一种新的化学方法,大大简化了一类重要的被称为受阻醚的化合物的产生,这种化合物是许多药物和商业产品的组成部分。受阻醚通常因其特殊性质而令人垂涎,但直到现在还需要费力的方法来合成。

“自然”杂志报道的这种新方法也可能有助于将“电化学”引入现代药物化学的主流。

电化学包括使电流通过液体溶液中的化合物以产生关键的反应性组分。传统的电化学技术的范围通常非常有限,但Scripps Research的科学家通过证明它可以更快,更高产率地合成当今产品中使用的数十种受阻醚来证明其技术的广泛多样性。

“这些化合物在历史上需要十多个步骤和超过一周的工作才能使用标准方法进行合成,”Scripps Research的Darlene Shiley化学主席,该论文的高级作者Phil Baran博士说。研究。 “通过我们的方法,这些化合物可以在几个步骤内完成 - 通常在不到一天的时间内完成 - 因此,知道这种新方法的制药公司已经开始使用它了。”

受阻醚尤其被认为是药物中的结构,因为它们可以被制成有效地抵抗人体内的酶,否则会迅速降解药物分子。然而,当所需的醚包括庞大的原子侧基时,制备醚的标准方法,一种被称为“Williamson醚合成”的168年历史的方法变得难以处理。这些原子会阻碍以太的反应性(因此,术语“受阻”)。

巴兰和他的团队近年来开始探索新的电化学方法,希望能够改进这个古老但有些被忽视的化学领域,创造出有价值的分子,否则这些分子很难或不可能。为了解决合成受阻醚的问题,他们研究了一种名为Hofer-Moest反应的少量电化学方法,首次发表于1902年。

该方法可以从廉价的羧酸产生一种重要的活性中间分子,称为碳合成(“碳 - 离子”),用于醚合成。然而,该方法需要高电流和昂贵的设置,包括铂电极。这些和其他因素严重限制了这种反应的效用。在数百次实验过程中,Baran及其团队开发了自己更简单,更通用的技术,该技术使用的电流低,与最简单的电化学设备,廉价的碳电极,改进的溶剂和电解质兼容。

在他们的论文中,巴兰和他的同事描述了他们能够使用新方法创造的80多种受阻醚的例子。这些包括:

潜在抗癌药物的关键组成部分,该团队在15小时内合成,产率为51%,而标准方法产率为6天,产率为3.4%;

一个潜在的糖尿病药物的关键组成部分,该团队在一个步骤中合成三小时,与前一种方法的2.5天和五步相比;

这是一种潜在的艾滋病毒药物的关键组成部分,该团队以3小时内一步一步成功合成,与之前的方法相比,需要昂贵的反应材料,需要6个步骤和2天。

液晶显示器中使用的液晶的关键构建块,团队在三小时内一步完成,而前一种方法则在两天内完成四步。 LCD技术广泛应用于笔记本电脑,平板电视,数码相机和手表等产品中。

在选择这些和其他八个真实世界的例子中,该团队发现新方法的平均产量为43%,平均步数为1.5,平均时间为9.8小时,而平均值为19%,6.3步和使用以前的方法大约100个小时。

“这些是我们知道人们关心和正在制造的化合物,因此我们希望这种方法能产生真正的影响,”巴兰说。

他指出,新方法可用于小规模或适度规模 - 例如,用于药物发现的探索性化学 - 但也用于大规模化学生产。此外,该方法使药物化学家易于产生密切相关化合物的组或“库”;他们可以使用相同的基本设置和起始化合物,并简单地改变一些反应成分。该研究是与Scripps Research教授兼化学联合主席Donna Blackmond博士的实验室合作完成的。

“Donna及其学生的贡献对于帮助我们发展这种化学反应至关重要,”巴兰说。 “他们阐明了对反应瓶中每个过程的分子理解,因此我们可以合理地优化新方法。”

巴兰和他的团队正在探索他们方法的其他潜在应用。

“它在温和条件下产生高反应性碳水化合物的能力表明我们可以用它来制造以前无法获得的其他类别的分子,”巴兰说。

这项研究的作者,“带有电生成碳化物的受阻二烷基醚合成”,包括金宝祥,明尚,Yu Kawamata,Helena Lundberg,Solomon Reisberg,Miao Chen,Pavel Mykhailiuk,Donna Blackmond和Phil Baran,所有Scripps Research; Bristol-Myers Squibb的Gregory Beutner;和Michael Collins,Alyn Davies,Matthew Del Bel,Gary Gallego,Jillian Spangler,Jeremy Starr和辉瑞的Shouliang Yang。

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