2019-09-05 19:20:02
基因组挖掘揭示了有希望的疟疾治疗的新型生产途径

微生物在生物学家中是众所周知的有用小分子的主要工程师,他们的交易有许多技巧。当伊利诺伊大学的研究人员仔细研究已知微生物如何制造出一种已知的所谓天然产品时,他们就会发现一种完全未知的生物化学技巧。

G. William Arends伊利诺伊大学分子与细胞生物学教授William Metcalf与当时的博士后研究员Elizabeth(Betsy)Parkinson一起领导了这项研究。帕金森现在是普渡大学的化学助理教授。 Metcalf,Parkinson及其共同作者报告了他们的工作,该工作由NIH在Nature Chemical Biology支持。

这项工作开始时出人意料:研究人员开始探索他们感兴趣的微生物Streptomyces lavendulae如何产生一种叫做fosmidomycin的化学物质。该团队对这种化合物的产生方式感兴趣,因为它是一种有效对抗疟疾的抗菌剂,疟疾是一种由蚊子传播的疾病,每年导致数十万人死亡。正如所料,S. lavendulae确实产生了杀死微生物的化合物 - 但它不是fosmidomycin。

“最有趣的东西研究是你问一个问题,你会得到一个完全意想不到的答案,”梅特卡夫说。 “事情发生了我们的预期;那太好了!”

很快就出现了更多惊喜。该团队追踪细菌的杀伤能力,生产一种密切相关的分子,即脱氢呋喃霉素,这是一种已知的天然产品,甚至可能比fosmidomycin稍好一些,用于治疗疟疾。然而,S. lavendulae用于制备脱氢十二嘧霉素的基因与其他微生物中看到的基因完全不同。

“它与我们过去研究过的另一类分子非常相似,几乎相同,化学和结构相似,但生物合成途径与基因完全不同,”Metcalf说。 “如果你考虑进化以及你是如何实现这一目标的话,这很有意思,这些分子非常好,以至于大自然独立地发现了它多次。”

微生物具有生产天然产品如fosmidomycin和dehydrofosmidomycin的能力,可帮助它们在相邻的微生物中竞争空间和资源。每种天然产品都是由一系列称为酶的蛋白质化学精制而成,这些蛋白质通过添加或去除原子以改变其形状和活性来轮流调整生长的分子。微生物基因组散布着编码这些酶的基因簇,其中一个簇通常包含制备一种天然产物所必需的所有基因。

Metcalf的实验室和伊利诺伊大学Carl R. Woese基因组生物学研究所的其他研究人员希望探索微生物天然产物与能够生产它们的基因簇之间的关系。通过学习识别哪些基因导致什么类型的产品,他们希望使用基因组测序来加速发现新的天然产物,如fosmidomycin和相关分子,可能具有关键的治疗特性。

Metcalf特别兴奋地看到一种熟悉的分子是由一个不熟悉的基因簇组成的。

“技术术语是向化学产品的趋同演变,”梅特卡夫说。 “这告诉你......它是一种非常好的分子。它符合大自然的要求:它是一种抗菌剂,它还杀死寄生虫,如疟疾和植物,如杂草,它的确有很多用途。它是对人类完全没有毒性,这很好。“

研究人员深入研究了新基因簇的细节以及酶促进的化学反应。他们重建并实验证实了从起始“成分”到成品的一系列步骤。

“那么你为什么要关心这样的分子是如何制造的?......一种非常好的生物工程途径,它是制造任何东西最便宜的方式,”梅特卡夫说。 “这为同一个分子提供了另一条途径,这可能是一条更有效的路线,可能是一条更便宜的路线,还有待探索。”

新发现的途径的亮点是由基因dfmD编码的酶。它的名字,让人想起图书馆的电话号码,并由研究人员选择,以表明它在产生脱氢十二霉素的基因簇中的位置,这掩盖了酶促进的化学反应的新颖性。

“你打破了两个碳 - 氮键,你改变了一个碳 - 碳键,你就会氧化另一个碳 - 碳键。而且你只需一步就能做到这一点,”梅特卡夫说。换句话说,这种酶会破坏较大的分子,翻转它,重新附着它,并调整所得到的产品,所有这些都在单一的连续动作中,类似于改变小型货车商业中座椅配置的人。

“简单来说,dfmD正在做的是一种不容易想象的化学反应,第一,只是基于化学的第一原理;第二,这在以前从未被观察过,”梅特卡夫说。 “因为这是在做一些根本不同的事情,它增加了知识体系,因此当我们看到新的途径时,我们可以考虑它们的工作方式。”

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