2019-08-19 23:42:01
抗酸剂可以帮助结核菌生存

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2017年,约有1000万人患有结核病,160万人死于该病。结核分枝杆菌感染难以治疗的一个原因是细菌可以隐藏在免疫细胞内。格罗宁根大学的科学家,以及由哈佛医学院的D.分支穆迪教授和其他几位同事领导的风湿病学,免疫学和过敏科的团队,现在已经发现了一种阻止免疫细胞杀死细菌的关键机制。它们:细菌产生一种独特的抗酸剂,使免疫细胞消化不良。结果发表于2019年8月19日的Nature Chemical Biology。

入侵的细菌被称为巨噬细胞的免疫细胞吞噬。它们将入侵者封装在吞噬体内,这是一种囊泡,然后与另一个充满酶的囊泡即溶酶体融合。融合后,酶会破坏细菌。但不是在结核分枝杆菌的情况下:“他们可以在巨噬细胞内存活多年,抗生素几乎无法到达它们,”该论文的第一作者格罗宁根大学化学家Jeffrey Buter解释道。他曾在Adri Minnaard教授和哈佛医学院的监督下在格罗宁根工作多年,并在David Branch Moody教授的监督下工作。两位主管都是新论文的联合主要作者。

毒力

在2014年发表的一项先前研究中,研究小组发现了结核分枝杆菌中存在的脂质,但未发现牛分枝杆菌中的脂质,这是一种毒性较小的细菌。结核分枝杆菌特异性脂质可能在毒力中起作用。实际上,发现了一个重要的候选物并鉴定为1-结核糖基腺苷(1-TbAd),一种通过在1-位附着脂质而被修饰的腺苷。 “这种改变在性质上极为罕见,”Buter说,“但结核分枝杆菌会产生并释放出相对大量的这种化合物。”

鉴定了对产生1-TbAd至关重要的两种酶,但该分子帮助结核菌存活的机制仍然是个谜。 “然后,我们发现了另一组在2004年进行的研究,其中显示吞噬体和溶酶体的融合由于这些酶而被阻断。由于吞噬体需要是酸性的融合,这导致了我们的假设: 1-TbAd在防止吞噬体酸化方面发挥了作用。“

抗酸

“1-TbAd是一种弱酸,与其基本对应物处于平衡状态,”Buter继续说道。“在吞噬体的酸性环境中,这种碱会降低酸度。”这一发现表明该分子可作为抗酸剂起作用并阻止吞噬体从达到与溶酶体融合所需的酸度水平。

该小组进行了一系列实验,以排除腺苷化合物通过受体起作用的可能性。研究结果证实,1-TbAd确实通过直接降低酸度起作用。 Buter合成了分子的不同变体,以确定分子的哪些部分对其功能至关重要。 “需要脂质部分穿过膜进入吞噬体和溶酶体,”Buter说。

疟疾

在阿姆斯特丹UMC的Nicole van der Wel实验室进行的显微镜研究显示,将巨噬细胞暴露于1-TbAd使其溶酶体膨胀至正常大小的五倍。用结核分枝杆菌感染的巨噬细胞进行的试验表明,吞噬体仅在产生1-TbAd所需的酶Rv3378c存在下显着膨胀。 “有几种机制阻止巨噬细胞杀死结核分枝杆菌,但我们发现了似乎是细菌存活的关键机制。”

有趣的是,1-TbAd的作用机制与氯喹杀死疟疾寄生虫的机制相同。 “这种药物会阻止寄生虫溶酶体的功能。”它表明1-TbAd可用作抗疟疾药物。 “而且,靶向1-TbAd的产生可以杀死巨噬细胞内的结核分枝杆菌。酶Rv3378c将是药物发现的一个有趣目标,因为这种酶是结核菌特有的。”

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