2019-08-15 13:24:01
克服抗生素耐药性的强大潜在武器

金黄色葡萄球菌细菌是严重感染的主要原因,尽管抗生素治疗仍然存在,但UNC医学院的科学家现在已经发现了一种方法,使这些细菌更容易受到一些常见抗生素的影响。

科学家在一项发表在细胞化学生物学的研究中发现,添加称为鼠李糖脂的分子可以制造氨基糖苷类抗生素,如妥布霉素,对金黄色葡萄球菌有效数百倍 - 包括那些非常难以杀死的菌株。鼠李糖脂有效地松弛金黄色葡萄球菌细胞的外膜,使氨基糖苷类分子更容易进入它们。

“非常需要新的方法来杀死耐受或抵抗标准抗生素的细菌,为此我们发现改变膜通透性以诱导氨基糖苷类摄取是对抗金黄色葡萄球菌的极其有效的策略,”研究资深作者Brian Conlon说,博士,北卡罗莱纳大学医学院微生物学和免疫学系助理教授。

美国疾病控制中心估计,2017年美国有超过119,000例严重血液金黄色葡萄球菌感染,其中超过20,000例是致命的。

许多金黄色葡萄球菌菌株的标准治疗方法不会杀死细菌,因为细菌具有遗传上获得的特定抗生素抗性,或者因为它们在体内生长的方式使其本身不易受到伤害。例如,金黄色葡萄球菌可以使其代谢适应在脓肿的低氧区域或患有囊性纤维化的人的粘液充满的肺中存活。在这些环境中,细菌外壁或膜对氨基糖苷类如妥布霉素变得相对不可渗透。

Conlon及其同事,包括第一作者Lauren Radlinski,博士。 Conlon实验室的候选人,在2017年的一项研究中发现,鼠李糖脂大大提高了妥布霉素对金黄色葡萄球菌标准试验菌株的效力。鼠李糖脂是由另一种细菌物种铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)产生的小分子,被认为是铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)对抗野生其他细菌的天然武器之一。在高剂量时,它们会在竞争细菌的细胞膜上形成洞。 UNC的研究人员发现,鼠李糖脂可以极大地促进妥布霉素分子的摄取,即使在没有独立抗菌作用的低剂量下也是如此。

在这项新研究中,Conlon,Radlinski及其同事测试了鼠李糖脂 - 妥布霉素组合对金黄色葡萄球菌群体的影响,这些群体在普通临床实践中特别难以杀死。研究人员发现鼠李糖脂可以提高妥布霉素的效力:

金黄色葡萄球菌生长在低氧生态位;

MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),是具有遗传获得性治疗抗性的危险金黄色葡萄球菌变种家族;

从囊性纤维化患者中分离出耐妥布霉素的金黄色葡萄球菌菌株;

和“持久”形式的金黄色葡萄球菌通常对抗生素的敏感性降低,因为它们生长得如此缓慢。

Radlinski说,“妥尔霉素的剂量通常对这些金黄色葡萄球菌群体影响很小或没有影响,与鼠李糖脂一起迅速杀死它们。”

Conlon,Radlinski及其同事确定,即使是低剂量的鼠李糖脂也会改变金黄色葡萄球菌的膜,使其对氨基糖苷类具有更高的渗透性。他们测试的该家族中的每种抗生素 - 包括妥布霉素,庆大霉素,阿米卡星,新霉素和卡那霉素 - 都具有增强的效力。此外,实验表明,这种促进效能的策略不仅对金黄色葡萄球菌有效,而且对其他几种细菌有效,包括艰难梭菌(C-diff),这是导致严重的,常常是致命的腹泻病的主要原因。老人和医院的病人。

鼠李糖脂具有多种变体,现在科学家们希望确定是否有一种最佳变体可以有效对抗其他细菌,同时对人体细胞几乎没有或没有毒性作用。该团队还计划研究其他微生物与微生物武器,以寻找增强现有抗生素效力的新方法。

“有大量的细菌种间相互作用可能会影响我们的抗生素的效果,”Radlinski说。 “我们的目标是找到它们,最终目标是提高现有疗法的功效,并减缓抗生素耐药性的上升。”

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