2019-08-14 09:53:01
肾脏疾病研究的一次飞跃科学家们开发了突破性的体外模型

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肾脏不断地过滤血液并清除体内毒素。诸如慢性肾病(CKD)的病症的特征在于执行该基本功能的能力降低。 CKD发病率正在增长,超过140万人依靠透析或肾移植来维持生存。开发新的治疗方法需要了解疾病进展的机制,但科学家们还无法在体外准确模拟肾脏过滤 - 直到现在。

在Nature Communications上发表的一项具有里程碑意义的研究中,洛杉矶儿童医院的科学家展示了一种体外肾脏模型,可以改变CKD等疾病的研究过程。

肾脏含有称为肾小球的特殊结构。在每个肾小球内是一个过滤屏障,由两层高度特化的细胞层和一个充当选择性过滤器的膜组成。当血液通过每个肾小球时,毒素和小分子可以通过,而蛋白质和其他重要成分则保留在血液中。 “这种过滤过程在患有肾脏疾病的患者中崩溃了,”Laura Perin博士解释说,他是该研究的共同资深作者,与Stefano Da Sacco,博士一起。“但是因为我们还没有一个良好的体外模型,我们仍然不知道CKD肾小球损伤的机制。“

Perin博士和Da Sacco博士与CHLA萨班研究所的联合主任Roger De Filippo博士一起在GOFARR泌尿外科再生研究和细胞治疗实验室进行研究。该研究的主要作者是CHLA博士后研究员Astgik Petrosyan。该团队一起研究肾小球的结构,以更好地了解他们过滤血液的能力和原因。

“肾脏研究领域的一大挑战是试图在体外复制肾小球,”Da Sacco博士说。 “特别是,使用标准技术在实验室中很难重建肾小球滤过屏障。”因此,大多数已发表的研究在两个细胞层之间使用了人造膜。虽然可以交换液体,但细胞不能以与生物学相同的方式穿过该膜。 “这导致模型无法真正过滤,”他解释道。

当前实验中缺少的关键组件是具有选择性的过滤器,允许适当的细胞间通信。 Da Sacco博士和Perin博士开始以一种允许形成天然肾小球屏障的方式培养健康的肾细胞,就像在体内一样。使用名为Organoplates的专用隔离容器,调查人员就是这么做的。

结果?

一种模型肾小球,其功能几乎与真正的肾脏相同。他们称这种模式完全来自健康的人体肾脏组织,芯片上的肾小球。

在细胞的一侧,研究人员添加液体,另一方面,他们收集“肾小球”过滤器,称为滤液。在他们的实验中,科学家们添加了健康个体的血清。在不使用制造的过滤器的情况下,该团队的体外肾小球表现为人类肾脏的作用:蛋白质保留在血清中,而较小的分子进入滤液。 “我们的细胞自然形成的屏障是有选择性的,就像在完全功能的肾脏中一样,”Da Sacco博士说。 “非常值得。”

该模型代表了目前体外肾脏研究标准的重大飞跃。 “我们的系统表现得像生理上,生理上正确的肾小球,”佩林博士说。 “这为我们了解我们仍然不知道的 -  CKD损伤的分子机制,更重要的是如何预防损伤 - 打开了大门。”

虽然这似乎是过去的一个遥远的目标,但是Da Sacco博士和Perin博士已经在他们的模型中重建和研究疾病状态。当研究人员从患有CKD的患者中添加血清时,他们发现肾小球在临床上表现出相同类型的损伤:蛋白质开始通过受损过滤器泄漏。在实验滤液中测量的蛋白质水平匹配患者临床滤液样品,相关性为约90%。

这一突破为众多临床应用铺平了道路。在蓬勃发展的个性化医疗时代,诸如此类的制剂可用于检查个体患者的肾损伤的分子机制。然后可以使用连续血液采样随时间监测疾病进展。该模型还可用于在人体临床试验之前筛选新药。

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