2019-08-14 09:42:01
单一酶有助于驱动小鼠的炎症为新的败血症药物提供目标

脓毒症发生在身体过度试图抵抗感染时。免疫细胞涌入,过度反应并对组织和器官造成严重破坏,通常导致器官衰竭和死亡。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员最近发现,去除PHLPP1酶会改善脓毒症小鼠模型的结果。 PHLPP1通过从其他蛋白质中去除磷酸盐(小化学标签)来控制许多细胞行为。而且,现在证明,PHLPP1也会影响炎症。

这项于2019年8月13日在eLife上发表的研究介绍了抑制PHLPP1可能成为人类新脓毒症治疗基础的可能性。

加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系教授,资深作者亚历山德拉·牛顿博士说:“大多数关于炎症的研究通常都集中在激酶上,这些酶会为其他蛋白质添加磷酸盐标签。” “为败血症提供一个全新的目标是令人兴奋的 - 去除它们的酶。”

牛顿的研究小组几年前发现了PHLPP1,并详述了它在抑制肿瘤方面的作用。根据这些调查结果,牛顿向加州大学圣地亚哥分校医学院的同事Chris Glass博士伸出了援助,他是一名炎症专家。

他们的团队一起发现了许多受PHLPP1影响的免疫细胞基因。但是PHLPP1对炎症的特殊影响可能与它从一种名为STAT1的转录因子中去除磷酸盐的事实有关,这种转录因子以控制炎症基因而闻名。

牛顿的研究小组将修改过的小鼠缺乏PHLPP1基因给另一位加州大学圣地亚哥分校医学院的同事,医学博士Victor Nizet,他是细菌感染专家。在单独的实验中,Nizet的团队管理活的大肠杆菌和脂多糖(LPS),这是细菌细胞壁的一个组成部分,可驱动免疫系统野生,PHLPP1缺陷型和正常小鼠。

差异让牛顿感到惊讶:没有PHLPP1的老鼠表现得更好。虽然所有正常小鼠在5天后死于感染诱导的败血症,但PHLPP1缺陷小鼠的一半存活。

牛顿团队已经与其他合作者合作筛选了数千种化合物,以确定那些抑制PHLPP1的化合物。现在他们知道PHLPP1抑制剂可能成为新型抗脓毒症药物的基础,研究人员希望在实验室和脓毒症小鼠模型中对这些化合物进行免疫细胞测试。

目前,败血症通过预防和治疗源感染来解决,通常使用抗生素,同时用氧气和静脉注射液维持器官健康。尽管如此,根据疾病控制和预防中心的数据,美国每年至少有170万成年人患上败血症,结果导致近27万人死亡。在医院死亡的患者中有三分之一患有败血症。

“脓毒症是世界各地重症监护病房死亡的主要原因,但不幸的是,没有一种药物可以治疗脓毒症,”Nizet说。 “在我们这些控制脓毒症期间免疫细胞行为的基本信号通路的发现为控制脓毒症的危险炎症提供了线索,同时保留了白细胞的关键细菌杀灭特性。”

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