2019-08-09 06:39:01
进一步推动了基因控制的新观点

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近年来,麻省理工学院的科学家们开发了一种关于如何控制关键基因的新模型,这表明将DNA转录成RNA的细胞机制形成了称为凝聚物的特殊液滴。这些液滴仅在基因组的某些位点发生,有助于确定哪些基因在不同类型的细胞中表达。

在一项支持该模型的新研究中,麻省理工学院和怀特黑德生物医学研究所的研究人员发现了蛋白质与DNA之间的物理相互作用,这有助于解释为什么这些刺激附近基因转录的液滴倾向于聚集在特定的DNA被称为超级增强剂。这些增强子区域不编码蛋白质,而是调节其他基因。

麻省理工学院生物学教授,怀特黑德研究所成员理查德杨说:“这项研究提供了一种重要的新方法,用于破译我们基因组中的'暗物质'如何在基因控制中发挥作用。”

Young是麻省理工学院教授兼麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Phillip Sharp的高级作者之一。和Arup K. Chakraborty,Robert T. Haslam化学工程教授,物理和化学教授,麻省理工学院医学工程和科学研究所以及MGH,麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员。

研究生Krishna Shrinivas和博士后Benjamin Sabari是该论文的主要作者,该论文于8月8日出现在Molecular Cell上。

“一个生化工厂”

生物体中的每个细胞都具有相同的基因组,但是诸如神经元或心脏细胞的细胞表达这些基因的不同子集,允许它们执行它们的特定功能。先前的研究表明,许多这些基因位于超级增强子附近,这些增强子与称为转录因子的蛋白结合,刺激附近基因复制成RNA。

大约三年前,Sharp,Young和Chakraborty联手试图模拟增强剂发生的相互作用。在2017年基于计算研究的Cell论文中,他们假设在这些区域中,转录因子形成称为相分离冷凝物的液滴。与悬浮在沙拉酱中的油滴类似,这些冷凝物是形成不同细胞区室的分子集合,但没有膜将它们与细胞的其余部分分开。

在2018年的科学论文中,研究人员发现这些动态液滴确实形成于超强化剂位置。这些液滴由转录因子和其他分子簇组成,吸引酶,如RNA聚合酶,这些酶是将DNA复制到信使RNA中,使基因转录在特定位点保持活跃。

“我们已经证明转录机制在我们基因组的某些调控区域形成液体状液滴,但是我们并没有完全理解这些生物分子的露珠是如何或为何仅在我们基因组的特定点周围浓缩,”Shrinivas说。

作为该位点特异性的一种可能解释,研究小组假设转录因子和其他转录分子的固有无序区域之间的弱相互作用,以及转录因子和特定DNA元件之间的特定相互作用,可能决定凝聚物是否在特定伸展时形成DNA。传统上,生物学家一直关注刚性结构蛋白质片段之间的“锁定 - 键”式相互作用以解释大多数细胞过程,但最近的证据表明,软蛋白区域之间的弱相互作用也在细胞活动中起重要作用。

在这项研究中,计算建模和实验表明,这些弱相互作用的累积力与转录因子-DNA相互作用共同作用,以确定转录因子的缩合物是否会在基因组的特定位点形成。不同的细胞类型产生不同的转录因子,其与不同的增强子结合。当许多转录因子聚集在相同的增强子周围时,蛋白质之间的弱相互作用更可能发生。达到临界阈值浓度后,形成冷凝物。

“在细胞拥挤的环境中产生这些局部高浓度,使得正确的材料能够在正确的时间出现在正确的位置,以执行激活基因所需的多个步骤,”Sabari说。 “我们目前的研究开始梳理基因组的某些区域如何能够摆脱这种伎俩。”

这些液滴在几秒至几分钟的时间范围内形成,并且它们根据细胞的需要而闪烁。

“这是一个按需生化工厂,细胞可以在需要时形成和溶解,”Chakraborty说。 “当某些信号发生在基因的正确位点时,会形成凝聚物,浓缩所有转录分子。转录发生,当细胞完成任务后,它们就会摆脱它们。”

一种新观点

研究人员在2018年的“美国国家科学院院刊”论文中提出,蛋白质之间弱的合作相互作用也可能在进化中发挥重要作用。转录因子的固有无序区域的序列需要仅稍微改变以进化新类型的特定功能。相比之下,通过“锁定和密钥”交互来发展新的特定功能需要更加重要的变化。

“如果你想一想生物系统是如何进化的,它们就能够在不创造新基因的情况下对不同的条件作出反应。我们没有更多的基因可以飞出果实,但我们的许多功能都要复杂得多,“夏普说。 “这些本质上无序的域的增量扩展和收缩可以解释这种演变发生的很大一部分。”

类似的凝聚物似乎在生物系统中发挥着各种其他作用,提供了一种新的方式来观察细胞内部是如何组织的。参与过程的蛋白质(如中继分子信号)可能会瞬间形成液滴,帮助它们与正确的伴侣相互作用,而不是漂浮在细胞质中并随机撞入其他分子。

“这是细胞生物学领域非常令人兴奋的转折,”夏普说。 “这是一种全新的方式,可以看到更丰富,更有意义的生物系统。”

由Young领导的一些麻省理工学院研究人员帮助组建了一家名为Dewpoint Therapeutics的公司,通过利用细胞凝结物开发各种疾病的潜在治疗方法。有新的证据表明癌细胞使用凝结物来控制促进癌症的基因组,而凝结物也与神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿氏病有关。

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