2019-08-04 23:52:01
绘制错误DNA中的扭结图

这对您来说是一个挑战:逐字逐句地复制一份长达1,200,000页的文件 - 这是一堆高于自由女神像的纸张。并且不要做任何拼写错误或错过任何标点符号。

你完成任务了吗?是的,你是:自从你被怀孕以来,你的身体已经执行了这个任务数万亿次,而你现在正在这样做。当然,我们所说的是人类基因组的复制 - 每次细胞分裂时,只有25,000个蛋白质编码基因。

我们体内的细胞有精心设计的机制,以确保我们的生命密码被忠实地复制了一个天文数字。酶专门用于读取,写入和复制鸟嘌呤,胞嘧啶,腺嘌呤和胸腺嘧啶的碱基对,它们以极快的速度组成DNA的双螺旋,以确保在复制过程中不会发生错误。

虽然通常每10亿个“字母”-G,C,A和T出现错误,但通常不足以引起问题,有时必须允许物种适应不断变化的环境。

然而,当异常DNA结构妨碍复制DNA的酶时,会出现严重的问题,从而产生障碍。这些障碍是序列中脆弱的断点,导致易患癌症和其他疾病。

今年春天,塔夫茨大学教授兼生物学系主任Catherine Freudenreich和她的同事们发现了这些异常DNA结构的特征,以及它们导致基因组脆弱的原因。虽然脆弱的DNA区域已经有一段时间了,但这项研究首次展示了导致脆弱性的分子机制。

“到目前为止,已经在人类DNA中发现了大约80个常见的脆弱位点,”Freudenreich说。 “这些DNA区域存在于所有人类中并且通常是稳定的,但如果细胞在试图复制其遗传物质时受到压力,它们就会破裂。”

染色体断裂通常是肿瘤进展中的早期事件。 Freudenreich和Simran Kaushal,AG18,该研究的第一作者,出现在Cell Reports中,检查了一个名为FRA16D的脆弱部位,以了解导致其脆弱的原因以及它如何对正常的修复机械施加影响。为了使研究更容易,他们研究了酵母而不是人类中的类似DNA序列。

事实证明,脆弱部位的一个区域包含一系列腺嘌呤和胸腺嘧啶碱基重复多次,ATATATAT等等。当存在大约二十次或更多次重复的运行时,DNA可以在其中产生扭结,形成十字形或发夹结构。这可能导致DNA复制机器脱轨,就像火车从弯曲的轨道上飞出一样。

Kaushal发现了一个含有几种核酸酶的酶修复工作人员,其中包括一种称为Mus81的核酸酶,它可以切割轨道的弯曲部分。其他酶完成修复,但Mus81留下的发夹可能使得难以完成正确的工作。存在固定发夹的酶,但是当细胞受到压力时,它们无法跟上并且错误累积。

“这一结果可以解释为什么常见的脆弱位点容易在癌细胞中积累缺失,”Freudenreich说。 “它们不仅断裂更多,而且一旦它们破裂,它们就会抑制修复过程,导致DNA序列丢失或染色体断裂。这是一个新的想法,将对该领域的观点产生重大影响。”

“识别酶 - 除了Mus81-负责DNA修复的错误意味着我们可以更好地处理可能的癌症预防手段,”Kaushal说。

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