2019-08-01 10:28:01
第一张驱动新类抗生素的酶图片

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了解抗生素支架在自然界中的构建方式可以帮助科学家通过DNA测序和基因组挖掘来寻找新的抗生素类别。研究人员利用这些知识帮助解决了制造obafluorin酶的X射线晶体结构 - 一种由土壤细菌荧光菌株制成的广谱抗生素。华盛顿大学圣路易斯分校和布法罗大学的新作品于7月31日在Nature Communications杂志上发表。

称为非核糖体肽合成酶的多组分酶产生高反应性β-内酯环,其负责obafluorin的抗微生物活性。

“与所有FDA批准的抗生素相比,Obafluorin具有新颖的结构,”艺术与科学化学助理教授Timothy Wencewicz说。 “从长远来看,我们确实需要新的抗生素结构类别,这些抗生素从未受到既定抗生素类别的临床耐药性污染。”

Wencewicz指出,这些化学物质可以用作人类的下一代抗生素,甚至可以用于农业部门 - 研究人员努力设计种子处理和生物杀虫剂,以支持能够为96亿人提供足够食物的植物系统。到2050年生活在这个星球上。

这项新工作提供了一个有用的路线图,显示了ObiF1酶中的各个蛋白质结构域如何在三维空间中缝合在一起。酶的结构几乎是它所执行的每一项功能的基础。

“这种结构的解决方案扩展了先前的发现,以全新的方式提供催化结构域之间分子相互作用的观点,”Jacobs医学与生物医学科学系结构生物学系副教授Andrew M. Gulick说。在布法罗大学。 “这是一种全新的化合物,我们从未有过分子视觉来欣赏它们的生产方式。”

从自然界固定一种新的抗生素

Obafluorin由土壤细菌的荧光菌株制成,在植物根部形成生物膜。 Obafluorin最初于1984年被发现,但直到2017年Wencewicz才发现了制造该分子生物活性成分的酶的基因蓝图。这一发现标志着任何人第一次能够从自然界中确定β-内酯形成酶,并在实验室中重建它。

像青霉素一样,obafluorin有一个四元环 - 有时也被称为魔法环。四元环对碳更喜欢采用的键角施加应变。但由于四元环不稳定,这些分子也很短暂且难以制造。例如,化学家花了数年时间学习如何从化学品中合成青霉素,然后弄清楚真菌如何制造青霉素。这最终导致全球通过发酵生产青霉素。

在Wencewicz实验室研究人员能够利用遗传学零上生物合成机制,细菌使用,使obafluorin快速跟踪发现过程,然后重新构建多步,酶催化过程在实验室中。

捕获'在行为中'

对于他们的新作品,Wencewicz和Gulick以及博士后研究员Dale F. Kreitler(UB)和研究生Jason E. Schaffer和Erin M. Gemmell(华盛顿大学)绘制了全长非核糖体肽合成酶(NRPS)。 obafluorin的生物活性成分。

Gulick是NRPS系统的专家,已经发表了许多这些酶的核心部分的精细晶体结构,以及这项工作中提出的全长系统的结构。

结果是一个全面,详细的分子结构,分辨率为3埃,可以识别蛋白质链中的原子,查看它们在链中的位置和接触点,并确定这些碎片是如何组装的,从一开始就产生有用的分子。完。

Wencewicz说:“我们能够捕捉到一些酶活性位点内捕获的分子的一些组成部分 - 在化学过程中。” “这有助于我们将小分子与蛋白质连接起来,并填补分子产生方式的一些机制空白。”

这种类型的观点对于创建化学文库的未来目标尤为重要,该化学文库中填充了相关的β-内酯化合物,这些化合物已被设计用于有益用途。

Wencewicz说:“我们也非常有趣地看到蛋白质的结构域如何相互交换。”晶体结构使他们能够看到酶的关键组分如何相互对接,以及分子如何有效地移动通过整个NRPS组装线。

一种特殊成分 - 称为MbtH样蛋白质或MLP,因为它首先在相关系统中被鉴定为在引起结核病的细菌中产生mycobactin-被证明在促进蛋白质与蛋白质之间相互作用中起关键作用。催化结构域。

“事实证明,当你拿走这种提供关键握手的极少蛋白质时,(整体)蛋白质会受到很大影响,”他说。 “它一劳永逸地向我们展示了这些结构域的协调对于用这种酶制造抗生素的功能绝对至关重要。”

研究人员表示,新论文作为一个整体,其独特之处在于它展示了完整的obafluorin合成酶ObiF1的X射线晶体结构,探索了催化循环中各种关键步骤的分子机制,并建立了保守的残基,能够形成反应性β-内酯环。

漫长过程中的关键一步

从自然界中寻找抗生素只是长期药物开发过程的第一步。通过这篇新论文中报道的结构和技术,现在可以快速,轻松地在实验室中创建天然产物的类似物 - 以优化其分子特性和生物活性。

Gulick和Wencewicz计划继续运用他们的obafluorin生物合成途径的知识,使用基因组和生物化学方法发现新的β-内酯天然产物。

“考虑到已知的β-内酯天然产物的结构多样性,我们认为新的β-内酯合成酶仍有待发现,”Wencewicz说。

华盛顿大学已经申请了一项涉及该技术的美国实用专利。

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