2019-07-30 08:22:02
TET蛋白DNA甲基化中的双重试剂可预防灾难性癌症

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除了DNA字母表中的四个主要碱基-A,C,G和T-还有一个次要的“第五”碱基,5-甲基胞嘧啶(5mC),它在决定基因和其他DNA中起着不成比例的重要作用。元素打开或关闭。毫不奇怪,胞嘧啶甲基化的缺陷与发育异常,遗传疾病和癌症有关。

La Jolla免疫学研究所(LJI)的研究人员在本周发表的本期“美国国家科学院院刊”的最新研究中揭示了DNA甲基化和去甲基化之间微调平衡如何防止基因组不稳定和癌症。

虽然科学家们知道被称为DNMT的酶负责将5mC标记放在胞嘧啶上,但这种标记如何被去除仍然是一个谜团。在早期的一项研究中,本研究的LJI教授和资深作者Anjana Rao博士与剑桥大学哈佛大学和马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院的前同事一起研究了癌症相关蛋白被称为TETs将5mC转化为“第六碱基”,5hmC,随后恢复为C.此后,很明显TET功能的丧失与人类和小鼠中的许多类型的癌症密切相关。

尽管预计DNMT和TET具有相反的活性-DNMT产生5mC而TET消除它 - 具有TET2或DNMT3A突变的人血癌显示出相似的特征,包括DNA损伤水平和基因组不稳定性增加。此外,DNMT3A和TET2是克隆造血中突变的前两种蛋白质,克隆造血是一种衰老疾病,其中血液干细胞的某些克隆比其他克隆扩增更多。克隆性造血的人有动脉粥样硬化和进行性癌症的风险。

Rao实验室的最新发现解释了为什么TETs和DNMTs的突变在疾病中具有相似的作用。

当Rao实验室的研究生,该研究的第一作者IsaacF.López-Moyado分析了TET2和TET3在小鼠T细胞中缺失时出现的侵袭性淋巴瘤的甲基化模式,他发现DNA甲基化增加在预期的基因组的大区域。然而,与正常的非癌性T细胞相比,这些相同的癌症样品具有同样大的基因组区域,其丧失了DNA甲基化。

“这是令人惊讶的,因为过去十年的教条是TET突变导致DNA甲基化增加,”López-Moyado说。 “虽然这对于某些基因组区域来说是正确的,但对于被称为异染色质的大片基因组而言并非如此。”异染色质是一种紧密堆积的DNA形式,通常是无活性的,通常位于细胞核的外围。

仔细观察DETt3a分子在TET缺陷细胞中的分布,发现Dnmt3a分子的一部分已从异染色质中重新定位,这解释了该基因组区域中甲基化的看似矛盾的丢失。

有趣的是,大量白血病患者同时携带TET2和DNMT3A突变,并且已知在TET2和DNMT3A中携带双重突变的小鼠比仅具有TET2或DNMT3A突变的小鼠产生更严重的癌症。这一观察结果促使López-Moyado分析来自小鼠造血干细胞(血液癌症产生的细胞)的公布数据,以确定双重突变是否与异染色质的甲基化状态变化相关。

López-Moyado发现具有双重TET2和DNMT3A突变的细胞在异染色质中显示出比仅具有这些突变之一的细胞更显着的DNA甲基化损失。事实上,即使没有TET或DNMT3A突变,异染色质中DNA甲基化的减少在癌症中也很常见,这表明可能涉及TET或DNMT功能的丧失。

异染色质占哺乳动物基因组的一半以上,并且不仅包含需要在任何特定细胞类型中沉默的基因,还包含“寄生”DNA元件和很久以前侵入基因组的各种“重复”序列。这些DNA元件,包括转座子和古老的病毒,需要在异染色质中严格抑制。

“如果异染色质失去DNA甲基化,这些元素可能会重新激活并形成异常结构或从一个基因组位置跳到另一个基因组位置,导致基因组不稳定和DNA损伤,这是癌症的标志,”López-Moyado解释道。实际上,在许多类型的遗传性和非遗传性癌症中,通常观察到这些特征以及DNA低甲基化,包括具有TET和DNMT3A突变的癌症。

未来的研究将确定异染色质中由DNA甲基化途径突变引起的DNA甲基化的丢失是否在异染色质再激活和癌症起始和进展中具有直接作用。

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