2019-07-10 06:40:01
小体积高通量的有机合成

格罗宁根大学药物设计教授AlexanderDömling设计了一种快速合成数千种新分子并评估其作为潜在药物的性质的方法。在Science Advances于7月5日发表的一篇论文中,他表明这种方法适用于硼酸化学,这是合成有机化学中的一项重要技术。该研究还产生了磷酸酶MptpB的抑制剂,磷酸酶MptpB是结核分枝杆菌的毒力因子,之前被认为是一种“不可挽回的”目标。

“我们使用微型技术在纳米级进行药物发现的有机化学,”Dömling解释道。 “这使我们能够创建大量候选药物的变种,并在高通量系统中筛选它们以获得所需的特性。”他称他今年早些时候提出的有机化学“前所未有”的系统:“这个领域还没有采用其他地方常见的高通量方法。”

建筑模块

Dömling使用声学分配,这是一种在2000年代中期引入细胞生物学和生物化学的技术。试剂储存在源板的小孔中。超声波脉冲用于将一个小的纳升级液滴从井中射到另一个井中,在其上方的倒置板上,即所谓的目标板。微小的液滴粘在这个新井上。计算机化系统定位目标板以收集四种不同的反应物,每种反应物具有不同的化学结构单元。然后将它们相互反应。

“这种方法使我们能够通过使用大量略有不同的构建块快速合成数千种变异分子,”Dömling说。对于由四个构建块组成的分子,每个分子有1,000个版本,您将得到的不同分子的数量是1012.“使用普通的有机化学方法,这将需要不可能长的时间进行综合和评估。”

一锅法

在Dömling的系统中,在井中以纳升体积产生大量变体。然后对这些孔进行取样并使用质谱法分析,以查看是否已经产生了所需的分子。 “这是我们的质量控制,它还提供了有关积木反应性的信息。”最后,测试合成的分子的所需性质。

在以前发表的两篇论文中,Dömling描述了这种合成异喹啉和吲哚衍生物的方法。现在,他证明了该方法也适用于硼酸化学,它已成为有机化学中非常重要的工具。硼酸用作产生不同碳键的中间体,并且作为潜在的蛋白质抑制剂也是有意义的。

在这项新的研究中,Dömling和他的同事表明,硼酸反应效果很好。 “我们采用一锅法,条件温和。这具有额外的优势,硼酸不需要保护基团,这使得合成更容易。”项目负责人Neochoritis博士和Shaabani博士解释说,传统上,硼酸合成是连续的,合成要求和耗时的。

结核

该研究还表明,纳摩尔反应可以扩大到毫摩尔量,从而提供良好的产率。筛选目标平板中的最终产物导致一种令人感兴趣的化合物,其作为磷酸酶MptpB的抑制剂,磷酸酶MptpB是结核分枝杆菌的毒力因子。 “到目前为止,由于其高度活跃的活性部位,这类磷酸酶被认为是不可挽回的。”

总之,新实验表明,在纳摩尔级温和条件下与硼酸的一锅反应具有高成功率并产生良好的产率。 “我们相信,我们的方法将扩大硼酸化学空间的可及性,显着用于合成,化学生物学和药物发现,”Dömling说。结果还表明,高通量方法适用于不同的化学反应。 “我们的长期目标是将其发展成一个自动化系统,人工智能用于改进和优化候选药物。”

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