2019-05-16 22:27:01
Miro2是一种Parkin受体 用于选择性去除受损的线粒体

线粒体自噬在线粒体质量控制系统中起着重要作用,有缺陷的线粒体自噬与多种人类疾病有关。目前,如何选择性识别和去除受损的线粒体以确保线粒体清除的准确性仍不清楚。

根据Science Bulletin发表的一项新研究,Miro2是Ras GTPases的线粒体亚家族,可以感知线粒体的去极化和Ca2 +释放,作为Parkin受体准确去除受损的线粒体。

PINK和Parkin是常染色体隐性遗传性早发性帕金森病的致病基因,也是线粒体质量控制系统的关键组成部分。 Parkin,一种E3连接酶,从细胞质转移到受损的线粒体,泛素化许多线粒体外膜蛋白,这被认为是线粒体清除的标签。在转移到线粒体之前,除了PINK1的磷酸化之外,Parkin能够被磷酸化的遍在蛋白激活。由于PINK1的泛素磷酸化发生在线粒体外膜附近,因此Parkin可能易位于线粒体外膜的近端,以便被PINK1激活。因此,可能存在线粒体外膜蛋白,为Parkin识别和募集提供平台。

作者提出了一个关于Miro2如何作为Parkin识别和转移到受损线粒体的受体的模型。在未受干扰的条件下,PINK1被线粒体内膜上的PARL切割。在线粒体膜电位崩溃后,在PINK1易位至线粒体外膜后,Miro2在Ser325 / Ser430处被全长PINK1快速磷酸化。同时,来自线粒体的Ca2 +流出由Miro2的EF2手域感知。当Miro2被PINK1磷酸化并与线粒体释放的Ca2 +结合时,Miro2经历重排和从四聚体向线粒体外膜上的单体的解聚。然后重新排列的Miro2充当Parkin识别,易位和随后的线粒体自噬的平台。因此,Miro2能够检测来自受损线粒体的膜电位崩溃和Ca2 +释放,以确保只有受损的线粒体被Parkin识别并靶向用于线粒体清除。

功能失调的线粒体经历多重变化,例如去极化,Ca2 +流出,ROS升高等。因此,“线粒体Parkin受体能够检测来自受损线粒体的多个信号以确保线粒体自噬的准确性是很重要的”,Tang-Shan Tang说,研究小组负责人。

与Miro2在选择性去除受损线粒体中的关键作用相一致,Miro2缺陷小鼠显示延迟的网织红细胞成熟,乳酸酸中毒和心脏疾病。 “11月龄的Miro2-KO心脏明显可见心脏扩张,心肌细胞异常线粒体的积累在Miro2-KO小鼠中也很明显”,该论文的第一作者王九强说。

“我们提供生化,分子和细胞以及体内小鼠模型数据,证明Miro2可作为Parkin易位和损伤线粒体清除的平台。这些发现为理解人类疾病(如神经退行性疾病和心脏疾病)的病理机制提供了新的视角。“作者总结道。

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