2019-05-05 21:15:02
开发出针对帕金森病的新方法

发现靶向和治疗帕金森病的主要遗传因素的新方法可能为潜在的新临床治疗开辟道路。

来自牛津大学生理学,解剖学和遗传学系(DPAG)的研究人员已经确定了一种关键蛋白LRRK2的功能障碍如何导致帕金森氏症中受影响的神经元失去其有效清除受损细胞成分的能力。这一发现使该团队能够找到一种新的方法来定位和纠正这一问题,为潜在的新临床治疗铺平了道路。

帕金森症是一种运动障碍,由位于中脑的特定神经元亚群的丧失引起。虽然导致这些神经元死亡的潜在机制仍然没有得到很好的理解,但其中一个主要理论是它们在积累蛋白质聚集体时死亡。

近年来的证据表明,溶酶体是神经细胞中负责清除废物的细胞器,是帕金森病进展的罪魁祸首。溶酶体在具有该病症的那些中不能很好地起作用,这导致受损的细胞组分积聚并聚集在一起。

大约10%的帕金森病是遗传性的,并且溶酶体与遗传病症和没有家族病史的人的进展有关。基因LRRK2中的突变是帕金森氏症最常见的遗传原因,并且这些突变与导致溶酶体停止正常工作密切相关。然而,研究人员一直试图确定LRRK2在一段时间内的作用,LRRK2调节溶酶体功能的机制尚不清楚。

在一项新的研究中,韦德 - 马丁斯小组首次发现LRRK2的重要作用和治疗其功能障碍的新方法。溶酶体需要具有酸性才能正常工作并有效降解废蛋白,研究小组的研究表明LRRK2调节溶酶体呈酸性的方式。在帕金森病中,突变的LRRK2不能发挥这种功能,因此溶酶体由于LRRK2功能障碍而失去其酸性。

他们还发现,一种名为氯碘羟喹的药物,目前用作抗寄生虫药物,克服了突变体LRRK2的作用,恢复了溶酶体的酸度,清除了蛋白质聚集体。因此,研究小组能够恢复溶酶体“咀嚼这种病理性蛋白质负担”的能力(Wade-Martins教授)并清除杀死神经元的蛋白质聚集体。

该数据鉴定了LRRK2突变的新机制,并最终证明了LRRK2在溶酶体生物学中的重要性,以及溶酶体在帕金森病中的关键作用。

牛津大学生理学,解剖学和遗传学系(DPAG)的Richard Wade-Martins教授说:“随着英国人口老龄化,我们都在衰老,帕金森症的发病率将会增加。我们迫切需要更好地了解导致疾病的原因,然后运用这些知识开发新疗法,这就是我们的工作。我们的工作首次确定了LRRK2在调节蛋白质回收中心(溶酶体)的酸度和正常功能方面的非常重要的作用,并确定了一种在帕金森病治疗中靶向治疗的新方法。

成功使用氯碘羟喹逆转这种突变的影响,突出了靶向溶酶体的药物在未来治疗中的潜力,不仅是帕金森病,而且还涉及溶酶体功能障碍的其他神经退行性疾病。

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