2019-04-16 05:44:01
研究人员开发了新的计算工具 以更准确地预测蛋白质结构

那个铁匠铺曾经站立的地方现在是一个算法,它强大的数学锤子将蛋白质冲击成形。

铁匠的职业是莱斯大学科学家所做的一个有价值的比喻:一种制作精确蛋白质结构模型的新方法,其计算能力远低于现有的蛮力方法。

根据赖斯理论生物物理中心(CTBP)的物理学家Peter Wolynes所说,计算产生的结构模型的目标,就像通过费力的实验手段,特别是X射线晶体学提供的详细和有用的那样,提供详细的蛋白质中每个原子的位置。

新方法的灵感来自冶金学。像铁匠一样,不仅要加热和冷却金属,而且要使金属恰到好处地靠近有用的产品,由Wolynes和校友林兴成领导的赖斯项目在模拟蛋白质模型的过程中在战略要点上施力为了加快计算速度。

“一个重要的问题是,我们是否能够对模拟结果的准确性比对X射线实验的结果更有信心,”Wolynes说。 “我即将说这就是我们现在所处的位置,当然,时间会证明这一点。”

这项研究发表在本周的“美国国家科学院院刊”上。研究人员利用X射线晶体学研究了一个多世纪,研究了蛋白质晶体中分子内原子的位置。这些信息是结构生物学研究的起点,准确性被认为是设计与特定蛋白质相互作用的药物所必需的。

但晶体结构只能提供蛋白质的快照,当蛋白质在细胞中进行其工作时,实际上会改变其全局形状和详细的原子位置。

Wolynes和他的同事长期以来一直开创计算方法来预测蛋白质氨基酸中编码的能量景观中的折叠结构。在新的工作中,他们解决了可以通过这种方式推动的氨基酸侧链的详细位置,或者通过从全局结构的中等分辨率视图开始的算法。

“为了达到我们想要从最初的粗粒度模型开始的分辨率,我们通常需要运行计算机两个月,”他说。 “但我们发现我们可以首先模拟粗粒度模型的运动,以找到那些会最大程度地改变分子中键合模式的运动。

“一些动作根本不做任何事情:你可能会拍打你的手,但重要的动作是弯曲你的肘部,”Wolynes说。 “所以,我们想出了一个选择最重要动作的方法,并用这些动作来偏向高分辨率的另一个模拟。我们故意用力将蛋白质推向那些方向,然后看看结果,看看是否它们比我们开始时更稳定。“

就像铁匠用一块金属锤击沙子一样,赖斯团队也找到了消除模型中“砂砾”的方法:缓慢移动,笨重的侧链,其动态缓慢,随着蛋白质的折叠而缩短计算机时间。取出砂砾并没有改变结果,但使计算速度更快。

Wolynes说:“冶金学家把东西加热并冷却下来让它们退火,但是如果你只是将金属保持在高温下,它们也会弄清楚如何制造不会自发发生的大动作。” “我们长期以来一直在使用粗粒模型进行退火。但是铁匠也会用金属去除砂子或渣,这也激励我们机械地使蛋白质变形。”

Wolynes说,CTBP多年来使用新的计算机语言有条不紊地更新了蛋白质折叠和结构预测模型,这反过来又帮助研究人员解决了更复杂的问题。

“重新编码模型使我们能够看到比以前大10倍的分子,”他说。 “没有新的物理学,只有新的编程和更好的并行计算机,但它正在为我们现在可以解决的实际问题带来真正的改变。”

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