2019-04-15 21:40:02
将沉默的癌症基因变回战士

约翰霍普金斯Kimmel癌症中心专家领导的研究人员与人类结肠癌细胞和小鼠合作,称他们成功阻断了一部分被称为UHRF1的蛋白质的活性,并恢复了数百种抗癌基因的功能,这些基因变得“失调” “由疾病。

在一份关于这项研究的报告中,研究人员表示,这项研究结果可能会导致一种全新的策略来对抗广泛的癌症,该报告于2019年4月4日在线发表于癌细胞。

研究人员早就知道基因突变可能导致癌症。然而,研究负责人Stephen Baylin,弗吉尼亚州医学博士和D. K. Ludwig癌症研究教授以及肿瘤学和医学教授解释说,最近很明显,错误的基因调控也可以促进和维持癌症。第二种现象可以通过称为表观遗传学的过程发生,其中化学标签沉淀在基因上以打开或关闭它们。

一种称为甲基的化学标签,一旦被细胞夹住,通常会沉默基因的功能。癌症利用这种表观遗传调控,利用它广泛地关闭细胞通常用于对抗癌症发病或生长的基因。

研究人员已经尝试通过开发能够敲除甲基基团的药物来使这种策略适应癌症治疗,从而重新开启抗癌基因。然而,Baylin说,开发能够强力穿透实体肿瘤并同时有效去除甲基的药物一直是一项挑战。因此,诸如5-氮杂胞苷和恩替司他等药物尚未像研究人员所希望的那样有效,特别是在实体瘤中。

为了寻找一种影响癌症表观遗传学的新方法,Baylin和来自Van Andel研究所和中国同济医学院的合作者转向了UHRF1。虽然已知这种蛋白质负责添加和维持甲基,但Baylin表示,它从未被充分探索作为阻断甲基化并使其成为潜在药物靶标的方法。

为了更好地了解UHRF1的运作方式,研究人员设计了一项实验,允许它们在已确定异常甲基化模式的人类结肠癌细胞中阻断该蛋白质的不连续部分。他们的研究结果显示,蛋白质的两个不同区段对于帮助细胞维持这些异常模式至关重要:一个称为植物同源域(PHD),另一个称为SET和RING相关结构域(SRA)。

当研究人员通过在关键区域插入突变来阻断这些结构域时,DNA甲基化异常和基因表达受到影响的测试表明,数百种癌症相关基因变为去甲基化,恢复到正常水平的保护活性。因此,Baylin说,PHD和SRA受阻的细胞在分裂和迁移的能力方面受到严重损害,这些过程是癌症的标志。

同样,研究人员研究人类结肠癌细胞被植入和生长的小鼠,研究人员发现,阻断PHD和SRA或整个蛋白质的功能一直导致已确定的肿瘤收缩和钝化转移,这是癌细胞在整个过程中扩散的过程。身体。

最后,为了了解UHRF1如何在人体中发挥作用,研究人员研究了这种蛋白质的水平以及这种蛋白质在人类结肠癌样本中通过甲基化抑制的基因活性,该研究由中国合作者在300多名患者中获得。手术时间。他们发现,UHRF1水平较高的肿瘤在抗癌基因中的活性水平较低,反之亦然。

患者的临床记录显示,UHRF1的含量越高,患者的总体结果越差。也就是说,超过150名患者的肿瘤UHRF1水平高于正常组织复发水平的4到10倍,手术发生在20个月前,与较低水平的患者相比,总体生存期缩短了两年。这种蛋白质。

Baylin说,这些研究结果表明,压制这两个关键领域可以提供一种控制癌症的新方法。他和他的团队正在与一家公司合作开发一种药物来实现这一目标,无论是单独使用还是与现有药物联合使用。他补充说,由于甲基化模式几乎普遍存在于癌症中,因此这种药物可以帮助对抗多种癌症类型。

“通过利用UHRF1的力量,我们可以以全新的方式对抗癌症,”高级第一作者Xiangqian Kong博士说。

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