2019-04-11 23:12:01
蛋白质复合物可能有助于预防神经退行性疾病

来自康斯坦茨大学(德国),利兹(英国)和斯坦福(美国)的研究人员发现,新生多肽相关复合物(NAC)可防止与几种神经退行性疾病相关的蛋白质聚集。该研究“NAC的核糖体结合结构域作为蛋白质聚集和衰老相关蛋白病的有效抑制剂的双重作用”发表在“分子细胞”杂志上。

人类中许多破坏性的神经退行性疾病,如亨廷顿氏症和阿尔茨海默病,以及一种称为脊髓小脑性共济失调的疾病,都与在细胞中积累的特定细胞蛋白有关。蛋白质形成破坏性斑块并导致脑中神经元细胞的进行性功能障碍和死亡。

关键的分子伴侣NAC是在所有真核生物中发现的蛋白质复合物,并且是健康细胞活性所必需的。已知NAC与细胞内的核糖体结合以促进新蛋白质的产生,并且现在仅通过其在核糖体之外的作用来预防其在预防细胞变性中的额外作用。

康斯坦茨大学的Elke Deuerling是这项研究的主要作者之一,他说:“对此非常有吸引力的是,NAC可以识别不同类型的易聚集蛋白质并防止它们聚集.NAC是一种非常丰富的细胞蛋白质似乎参与了许多维持细胞健康,健康和功能的过程。我们相信它是细胞中最重要的伴侣之一。“

NAC存在于所有真核生物中,并且在25年前首次被描述。然而,它对于生物体的生存至关重要的精确功能在很长一段时间内基本上没有被研究过。目前的论文是第一个最终证明NAC在核糖体上发挥分子伴侣活性的结构多样性底物,包括含有聚谷氨酰胺(PolyQ)的蛋白质和淀粉样蛋白-β40(Aβ40)肽。重要的是,NAC抑制PolyQ聚集并增强体内的生物适应性,作为由康斯坦茨大学团队由Drs Martin Gamerdinger和Elke Deuerling领导的动物模型系统C.elegans进行的测试,由他们的同事Karina Gense,Nadine协助Sachs和RenateSchlömer表示。

由斯坦福大学的Judith Frydman教授和她的团队进行的神经元小鼠细胞的PolyQ分析,其中包括第一作者之一,Koning Shen博士,由Rebecca Chan协助,他们发现NAC的减少导致产生有毒PolyQ的细胞内的灾难性损伤蛋白质,提供了NAC在抑制蛋白质聚集方面发挥关键作用的进一步证据。

国际研究小组确定了带正电荷的核糖体结合N-βNAC亚基(N-βNAC),其长度仅为40个氨基酸,是负责从核糖体发挥分子伴侣活性的关键NAC结构域。斯坦福小组证明,该序列中的一个小肽可以成功地阻止疾病相关的聚谷氨酰胺扩增蛋白的聚集,包括引起亨廷顿氏病的亨廷顿蛋白和引起共济失调的Ataxin-3。 “这是一个巨大的惊喜,”马丁Gamerdinger说。 “这意味着N-βNAC有效地发挥了双重作用:它负责将NAC与核糖体结合,并在核糖体外,用于抑制PolyQ蛋白的蛋白质聚集。”

发现NAC作用的关键步骤是找出它如何识别和结合有害蛋白质,并防止它们聚集。 Sheena Radford教授和她的团队做出了重要贡献,包括Esther Martin,Antonio Calabrese,Patrick Knight和Katie Stewart,在利兹大学的Astbury结构分子生物学中心,Sheena Radford担任主任。

利兹团队将NAC化学连接到两种蛋白质上,它有助于防止细胞中的毒性聚集,Ataxin-3和Amyloid-β40,它们分别与脊髓小脑性共济失调和阿尔茨海默病有关。然后使用质谱实验来找出伴侣蛋白和蛋白质的哪些精确部分连接在一起。结果清晰而令人惊讶。 “我们发现NAC分子伴侣的一个特定区域与Ataxin-3结合,当单独添加时足以抑制PolyQ聚集,”Sheena Radford教授说。 “然而,观察淀粉样蛋白-β40,我们发现NAC中至少还有一个伴侣结构域尚未发现。我们可以清楚地看到这个结构域的作用 - 它在两种情况下都完全抑制了蛋白质聚集。但我们还未能确定这种淀粉样蛋白-β40的第二个结合位点。“

研究人员的一项未来任务是识别这些未知的NAC底物相互作用域。另一个是进一步发展医学应用研究的结果。 Judith Frydman教授强调说:“能够在NAC中清楚地识别一个重要的伴侣结构域,对于开发治疗神经退行性疾病的治疗方法具有重大意义。” “增加细胞中NAC的浓度以抑制蛋白质聚集并不是普遍有益的。但是能够使用小的NAC片段N-βNAC-或者甚至更小的肽只有20个氨基酸长,我们设法在N内识别βNAC可能会改变游戏规则。我们可能无法在短期内治愈亨廷顿氏症或老年痴呆症等疾病,但我们可能会推迟其进展。“

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