2019-03-25 18:44:02
农业杀虫剂fludioxonil的新作用机制

一项新的研究发现,农业工业常用的保护谷物,水果和蔬菜免受霉菌损害的杀真菌剂似乎通过以前无法识别的机制杀死真菌,这种机制可以对细胞产生代谢冲击。

杀真菌剂fludioxonil最初设计用于在储存期间保护种子,但在限制霉菌损害方面非常有效,现在它被广泛用于处理收获后的产品以延长其保质期。虽然科学家早就知道fludioxonil杀真菌细胞需要真菌特有的蛋白质,但fludioxonil的确切作用机制尚不清楚。

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员开展的新工作表明,暴露于fludioxonil的真菌经历了反应性应激分子浓度的激增,这种分子引发真菌中的生化级联导致细胞死亡。

研究人员创造了对杀真菌剂具有抗性的突变酵母菌株,从而深入了解真菌如何感知由fludioxonil引起的损伤,并致力于一种无法恢复的代谢途径。了解这种机制可以帮助研究人员评估fludioxonil在农业系统中的作用,并可能更好地阐明药物如何杀死真菌病原体以及真菌如何产生对抗真菌化学物质的抗性。

该研究发表在3月25日的“科学报告”杂志上。这项工作由特里斯坦·布兰德霍斯特和伊恩·基恩在布鲁斯克莱恩实验室领导,他是威斯康星大学麦迪逊分校和威斯康星大学医学与公共卫生学院的儿科,内科和医学微生物学和免疫学教授。

自1993年农药化学公司Syngenta的祖先引入以来,据信fludioxonil直接靶向真菌细胞中的蛋白质,称为杂合组氨酸激酶,简称HHK。先正达假设fludioxonil直接与HHK结合,以激活导致真菌细胞无意中自杀的生化途径。

“HHK有点不寻常,因为它在整个真菌王国都是高度保守的,而且它不存在于人类身上,”克莱因说。 “它还为澄清可能对真菌微生物具有选择性的药物靶标提供了机会,因此对人类无毒。”

所以Klein的实验室开始了解fludioxonil如何攻击HHK。但在2016年,他们报道说,虽然fludioxonil需要HHK蛋白杀死真菌,但杀虫剂和蛋白质不会直接相互作用,使得fludioxonil的真正作用机制在空气中上升。在目前的研究中,研究人员决定测试fludioxonil如何工作的替代可能性。

他们发现fludioxonil在真菌中引起一种称为氧化应激的细胞应激。氧化应激是相当普遍的,是由空气中的氧气和紫外线等应激源对细胞的损害引起的。研究人员推测,HHK是一种由氧化应激引发的传感器,可促进细胞死亡。

令人惊讶的是,当Klein的团队将真菌暴露于各种形式的氧化应激时,细胞保持健康。显然,虽然农药产生氧化应激,但仅靠这种压力不足以通过HHK引发细胞死亡。

在寻找氧化应激损伤的证据时,Kean为真菌细胞提供了二甲酮,这种化学物质可以减轻不同类型的细胞应激,称为醛胁迫。醛类应力是由醛类(例如防腐剂甲醛)引起的,其具有高反应性。随着dimedone周围抑制醛胁迫,真菌变得对fludioxonil耐药,表明醛固应力可能是fludioxonil和HHK之间缺失的联系。

寻找由fludioxonil引发的醛类,研究人员发现了醛甲基乙二醛的峰值,这是一种特别活泼的化学物质,可以破坏DNA和细胞蛋白质。甲基乙二醛通常以少量形成,因为细胞分解糖,但细胞具有催化酶,在它成为问题之前将其分解。 Klein的实验室发现,fludioxonil抑制了一种参与糖代谢的酶,导致它释放额外的甲基乙二醛,从而激活致命的HHK级联反应。

“带回家的教训是,fludioxonil是多因素的。它不会通过一种孤立的机制损害细胞。它有可能以各种方式破坏细胞,”Brandhorst说。 “而醛类压力尤其成问题,因为它的损害难以察觉。”

在研究期间,研究人员对HHK进行了改良,使其对fludioxonil具有抗药性。 HHK在其蛋白质结构中含有几种含硫氨基酸,这些氨基酸可以利用敏感的硫原子来感知和响应环境条件,如醛类。当研究人员去除硫时,HHK不再对fludioxonil有反应,细胞变得耐药,这表明这些敏感的硫原子在检测由fludioxonil诱导的醛中的重要性。

研究人员指出,fludioxonil对所有细胞共有的糖代谢酶起作用,并产生破坏性化合物甲基乙二醛的能力,可能意味着该杀虫剂比以前认为的更有可能伤害非真菌细胞。虽然fludioxonil被认为是安全的,但是目前的研究的作者表明,这种广泛使用的杀虫剂对动物的影响需要重新检查。

“这里还有更多需要研究的地方,”克莱因说。

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