2019-02-26 22:06:02
确定脂肪加工酶的结构

经过几十年的努力没有成功,研究人员已经确定了脂蛋白脂肪酶的高分辨率三维结构,脂肪酶脂肪酶是一种在血液中处理脂肪或甘油三酯的酶,可以释放骨骼肌和心脏等重要组织的营养物质。甘油三酯是体内大多数细胞的主要燃料来源。

脂蛋白脂肪酶负责分解血流中脂蛋白或富含脂肪的颗粒中的甘油三酯。除了释放重要组织的营养素或脂肪酸外,脂蛋白脂肪酶在产生促进动脉内动脉粥样硬化病变的富含胆固醇的脂蛋白中起着关键作用。三十多年来,世界各地的研究人员一直试图确定脂蛋白脂肪酶的结构,目的是了解酶的工作原理,并制定降低血液中甘油三酯水平的策略。确定脂蛋白脂肪酶的结构需要使酶结晶。在脂蛋白脂肪酶的情况下,获得晶体被证明是非常困难的,很可能是因为脂蛋白脂肪酶是高度不稳定的酶。

在这项新研究中,加州大学洛杉矶分校的研究人员以及波士顿和哥本哈根的合作者创造了脂蛋白脂肪酶的晶体。突破证明是将脂蛋白脂肪酶与另一种蛋白质GPIHBP1混合。 GPIHBP1是一种毛细血管蛋白,可以结合脂蛋白脂肪酶并将其运送到毛细血管内的作用部位。当脂蛋白脂肪酶的结构稳定时,GPIHBP1使得可以获得有用的晶体。通过将X射线束聚焦在脂蛋白脂肪酶-GPIHBP1复合物的晶体上,该团队解决了该复合物的原子结构。该结构精确揭示了GPIHBP1如何结合脂蛋白脂肪酶,并解释了GPIHBP1如何稳定脂蛋白脂肪酶的结构和活性。

患有脂蛋白脂肪酶或GPIHBP1遗传缺陷的患者血液中甘油三酯水平极高,这是由于无法分解脂蛋白内的甘油三酯。轻度至中度升高的甘油三酯水平的患者患动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的风险增加。解决脂蛋白脂酶-GPIHBP1复合物的结构将为设计治疗血流中甘油三酯水平升高的策略铺平道路。这包括开发用于酶替代疗法的高度稳定的脂蛋白脂肪酶。

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