2019-02-26 06:08:02
遗传背景如何塑造物种内的个体差异

研究揭示了遗传背景如何影响特质遗传,为预测个人疾病风险奠定了基础。

几乎每个家庭都有一个酗酒,喜欢培根,厌恶运动的亲戚,尽管他们尽可能幸福地生活在成熟的老年时期,而另一个家庭在他们的健康状看着他们的基因组,就不可能分辨出哪个是幸运的。

这是因为遗传背景 - 任何两个人的基因组中的无数和微妙的差异,它们以科学家尚未理解的方式影响基因功能。

多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心的研究人员Brenda Andrews和Charles Boone领导的一项新研究开始揭示遗传背景如何塑造同一物种成员之间的差异。安德鲁斯也是该中心的主任,他们都是U of T的分子遗传学系的教授,并且是加拿大研究促进研究所遗传网络项目的高级研究员。 Boone也是同一CIFAR计划的联合主任。该团队还包括麻省理工学院遗传学教授,怀特黑德研究所成员Gerry Fink。

他们的研究结果发表在“美国国家科学院院刊”上。

“遗传背景混淆了我们解释存储在个体基因组中的信息的能力,”安德鲁斯说。这也使得医生很难在相对简单的情况下预测疾病严重程度,其中致病基因是众所周知的。携带相同突变导致囊性纤维化(一种遗传性肺病)的两个人由于其遗传背景之间的差异而可能发展为轻度和严重的疾病。

任何两个人之间的DNA代码有300万个差异,对人类遗传背景影响的研究仍然是一个令人生畏的前景。但科学家们开始通过观察酵母这样的简单生物而取得进展。

“遗传背景有能力使原始表型(基因功能的物理结果)变得越来越严重,”实验室的博士后研究员Jing Hou说。对于人类疾病也是如此,在酵母中也是如此,这是一个非常好的研究模型。“这是因为酵母基因组比人类小,因此更容易研究。

为了开始揭示遗传背景效应,侯先生分别比较了基因突变在两个密切相关的酵母菌株S288c和sigma1278b,SC和Σ中的表现。这两种菌株在DNA水平上的差异为0.2%,这与任何两个人之间的遗传多样性大致相同。在早期的一项工作中,Boone和Andrews实验室与Fink小组合作,确定57种基因的突变,约占所有酵母基因的1%,在SC和Sigma之间有不同的结果,导致一种或另一种细胞死亡。但不是两者兼而有之。这些基因被称为“条件性释放”,细胞是否需要它们取决于其他所谓的修饰基因。但是哪些?

通过交配这两种菌株,侯能够识别这些修饰基因,因为它们能够掩盖破坏性突变并挽救杂种后代的存活。

侯发现虽然大多数条件致死基因都有多种修饰因子,其效果更复杂,更难建立,但有些只有一种修饰因子,更容易研究。这是CYS3和CYS4基因的情况,它有助于使半胱氨酸成为必需氨基酸。 CYS3和CYS4在Sigma中都是条件致死的,但在SC菌株中没有,这意味着当任一基因缺失时,Sigma细胞会死亡。侯发现,这要归功于一种名为OPT1的单一修饰基因,它可以在CYS基因的下游作用,并可以补偿它们在SC菌株中的丢失。 σ细胞碰巧在OPT1基因中携带突变,这使得它们完全依赖CYS基因产生半胱氨酸。

在另一项实验中,Hou观察了20种不同的酵母菌株,来自约1000种天然发现的分离株,其基因组已被测序。她在另一种用于制作日本米酒的菌株中发现了一种不同的CYS基因修饰物。

有了所有这些信息,侯能够扫描所有1000个酵母分离物的基因组,并准确猜测哪些其他菌株将像Sigma或Sake酵母一样,完全依赖CYS基因存活。这类似于能够从具有相同遗传疾病的1000名患者中挑选出那些患有更严重疾病的机会更高的个体。

能够从单独的基因组序列预测生物学结果是精确医学的目标之一,并且这种酵母的早期工作提出了对人类细胞可能进行类似研究的希望。

“只是基于序列和这条途径的知识,我们可以预测整个物种的基因必需性,”侯说。 “如果我们对基因如何在通路中协同工作有足够的知识,我认为我们将能够预测人类患疾病的风险。” 然而,人类基因相互作用的研究才刚刚开始。

对于侯来说,酵母的工作仍在继续并且规模更大。 随着实验室研究员Guihong Tan的到来,她正致力于鉴定200种菌株的所有基因,这些菌株的遗传背景对其影响进行了修正。 谭认为这个数字将是800个基因,但侯在她的估计中更加保守。 “我想我们会发现大约200个,”她说。 这是一个未知的领域,投注正在进行,一瓶冠军作为奖品,侯希望一旦他们收集所有数据就会弹出。

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