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减缓T细胞迁移的HIV蛋白功能也可以提高病毒的存活率

发布时间:2019-01-11 05:52:02

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马萨诸塞州综合医院(MGH)研究小组的一项研究已经确定了在HIV和相关病毒中发现的蛋白质的特定功能,这种蛋白质似乎可以在感染的早期阶段减缓病毒的传播。但他们还发现,在最初减缓感染传播后,这种功能可能有助于病毒在以后逃避免疫反应。他们的报告已发表在Cell Host&Microbe上。

该报告的高级作者,MGH免疫学和炎症性疾病中心的医学博士Thorsten Mempel说:“艾滋病病毒使用了几种具有许多功能的蛋白质,这些功能预计会改变受感染细胞的迁移模式。” “我们的研究发现,Nef蛋白的特殊功能是破坏感染的T细胞迁移的能力,减慢了感染后病毒最初传播的速度。然而,同样的功能使病毒在以后持续存在当适应性免疫反应 - 特别是细胞毒性'杀伤'T细胞的反应 - 已经被激活时。这些发现表明Nef的这种功能进化为帮助HIV逃避免疫反应,但代价是最初在受感染的动物中传播较慢。 “

Mempel团队和其他人最近的研究表明 - 与传统的观点相反,艾滋病毒作为游离病毒颗粒在全身传播 - 病毒可以通过感染的T细胞运输,这些T细胞通过组织和循环系统传播,然后传播感染通过直接接触未感染的细胞。由于Nef先前已被证明可以下调几种参与信号转导的蛋白质的功能并破坏被认为可以驱动细胞迁移的过程,因此MGH团队详细研究了Nef和其他HIV蛋白质如何对其运动产生影响。感染的T细胞。

他们在人体免疫系统的关键元素小鼠中进行了实验 - 这是唯一一种能够感染HIV支持的先前发现的动物模型,Nef通过破坏称为肌动蛋白的蛋白质的组装和分解来减少感染细胞的迁移。肌动蛋白丝支持细胞的形状并使它们能够通过在一侧推出外膜而在另一端收回膜而移动。 Nef的这种功能是通过“疏水性贴片 - 一组在蛋白质表面上紧密间隔的防水氨基酸 - 与一组细胞蛋白质(包括称为PAK2的酶)的相互作用来实现的。

在雌性小鼠阴道接种两个具有突变形式的Nef的HIV-1细胞的第一个星期中,其中疏水性斑块被破坏,一个未突变的菌株 -  Nef突变体菌株成为显性,暗示感染了T细胞的T细胞。菌株比没有突变的菌株更快地传播感染。但随着时间的推移,突变株消失,未突变的HIV株变得显性,与抗HIV细胞毒性T细胞反应的活性增加相一致。作者还发现,在细胞研究中未发现疏水性贴片对Nef未突变形式所赋予的病毒存活的益处,这表明它是针对活体动物中存在的免疫系统压力而发展的。

“我们知道Nef的其他功能似乎主要是为了帮助HIV逃避免疫反应而进化,因此有必要对肌动蛋白细胞骨架的破坏起到类似的作用,”Mempel说,他是哈佛大学医学副教授。学校。 “事实上,这只出现在活体动物身上,这清楚地表明病毒的重要生物学特性在传统上用于研究艾滋病病毒的细胞培养系统中并不明显。这意味着仍然有很多关于艾滋病病毒可以做什么以及它的作用的发现。重要的是,如果有可能针对Nef破坏细胞骨架的能力,我们可能会增加HIV对抗病毒治疗策略的敏感性,例如接种疫苗或广泛中和抗体。“

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