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新的基因洞察力可以帮助治疗罕见的衰弱的心肺病

发布时间:2018-12-06 22:48:01

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对肺动脉高压患者进行遗传变异的最大研究已经将两种重要基因与该疾病联系起来。

与来自欧洲和北美的研究所合作,伦敦帝国理工学院的研究人员对2000名肺动脉高压(PAH)患者进行了迄今为止最大的遗传分析,并确定了与两种基因的关联。

PAH是一种罕见的肺动脉高压,影响肺部血管,导致高血压,导致心力衰竭。这种疾病通常是致命的,平均而言,患者在确诊后存活了5  -  6年。患者感到气喘和疲倦,运动时症状加重。

该研究首次证明SOX17基因和HLA-DPB1基因的变异与PAH有关。深入了解这种危及生命的疾病背后的遗传机制可以帮助治疗并确定新的治疗目标。

常见的遗传变异

PAH可能与先天性心脏病,结缔组织病和HIV等其他疾病有关,但对于许多患者而言,PAH要么是遗传性的(HPAH),要么是因为没有已知的原因而产生,这被称为特发性PAH(IPAH)。英国约有1,500人患有HPAH或IPAH,每年有10%的患者死亡。 PAH影响的女性多于男性,通常在30多岁和40多岁。

先前的研究已经确定了遗传性PAH背后的一些罕见的遗传突变,但对于导致患者之间较小差异和治疗反应变异的常见遗传变异知之甚少。目前的治疗方法包括帮助预防血栓,利尿剂和专科治疗的药物,以放松肺部的动脉。

该研究发表在“柳叶刀呼吸医学”杂志上,汇总了来自欧洲和北美的四个国际队列对可遗传性或特发性PAH患者的数据。英国的数据来自美国国立卫生研究院BioResource(NIHR BioResource) - 罕见疾病和英国心脏基金会肺动脉高压(BHFPAH)研究。

该分析采用了全基因组关联(GWAS)方法,该方法检查了数百万覆盖基因组的常见变异。该研究确定了与PAH相关的三种遗传信号:其中两种与SOX17基因相邻,该区域“环回”以调节SOX17的水平,第三种信号位于HLA-DPB1基因内。

英国皇家医学系的主要作者和英国心脏基金会中级基础科学研究员克里斯托弗罗德博士说:“这是第一项研究常见遗传变异如何影响PAH的研究,这可以帮助我们了解如何影响PAH的变化疾病本身以及患者对治疗的反应。

“我们非常幸运能够与我们的合作者共享数据,因为这为我们提供了足够大的样本,以统计学上有意义的方式研究这些更微妙的遗传变异。在整个基因组中的23,000个基因中,我们发现PAH具有显着性与两种基因SOX17和HLA-DPB1的关联,提供了这些基因在PAH中发挥重要作用的有力证据。这为未来研究新疗法开辟了令人兴奋的可能性。“

易感性和疾病进展

SOX17有助于肺内动脉排列的内皮细胞的发育,表明它可能与使患者易患PAH的结构变化有关。先前的研究表明,SOX17中罕见的遗传变异可导致遗传性PAH。

该研究鉴定的另一个基因HLA-DPB1参与控制免疫应答并在疾病进展中发挥作用。该分析鉴定了PAH患者中HLA-DPB1的不同变异或等位基因,并发现患者在诊断后存活的年数取决于哪些版本是活跃的。大约5%的患者有两份HLA-DPB1的C等位基因,平均存活13。5年,而大多数患者(69%)有两个T等位基因拷贝,平均存活7年。

在该研究中发现的HLA-DPB1的变异之一也与由于暴露于诸如铍中毒的硬金属引起的肺病易感性有关。

伦敦帝国理工学院资深作者兼医学系主任Martin Wilkins教授说:

“这项研究代表了国际合作的巨大努力和许多患者的慷慨参与,使其成为迄今为止最大的PAH基因研究。这一发现提出了在解释临床研究结果时将基因型纳入考虑因素的重要性,因为某些患者可能以其基因型确定的速率恶化,而不是以新治疗确定的速率恶化。

“通过一种基因SOX17发现的常见变异体的发现表明SOX17可能比先前认为的更常见于肺动脉高压症。这对于开发新的治疗方法具有重要意义。可能来自SOX17的进一步工作。“

英国心脏基金会助理医疗主任Metin Avkiran教授说:

“PAH是一种罕见但具有破坏性的疾病,通常会使人们处于生命的最佳状态。

“这是科学合作的最佳状态。这个国际团队通过确定有助于其发展的两个重要基因,为我们对PAH的理解取得了实际成果,奠定了我们未来开发新疗法所需的基础工作。”

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