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保护细胞发电站为更好地治疗急性肾损伤铺平了道路

发布时间:2018-12-06 16:24:01

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有史以来第一次,科学家们已经描述了当受伤或疾病意味着他们没有获得足够的血液或氧气时,身体暂时保护肾细胞能量的自然机制。

称为线粒体的动力室,为我们的细胞提供燃料,开始破碎,可能是肾细胞损伤和死亡的第一步,通常由急性肾损伤引起,该部门细胞生物学家郑东博士说。奥古斯塔大学医学院细胞生物学和解剖学研究。

Dong和他的同事似乎已经描绘了肾细胞中的天然线粒体保护途径,并说它是治疗急性肾损伤的合理治疗靶点。

“我们知道有一种天然的保护机制。也许我们需要对其进行上调,”董先生说,他也是奥古斯塔查理诺伍德退伍军人事务医疗中心的高级研究职业科学家和研究发展总监。董是该研究的资深作者,发表在临床研究杂志上。

事实上,针对该途径的至少一个关键部分的药物已经在患有贫血的患者中进行了研究 - 由于慢性肾病导致携带氧气的红细胞缺乏。

科学家们首先研究了大量microRNAs,即已知调控基因表达的小RNA。他们发现microRNA-668中的一种,在急性肾损伤患者以及该病症的动物模型中始终升高,这在重症监护患者中尤为常见,特别是老年患者。

线粒体裂变和融合是极性相反的,但它们的平衡是健康细胞强者的关键。它们由两种不同类型的蛋白质控制,新出现的证据表明它们受微小RNA的调节。

例如,线粒体蛋白18KDa或MTP18等蛋白质已经与强力裂变有关,至少在应激期间如此。 MCG科学家及其合作者现已证实它是microRNA-668的直接靶标。

但该途径至少有一个早期的作用点:缺氧诱导因子-1,或HIF-1,一种转录因子,当氧水平降低时通过控制可以保护它们的基因表达来帮助细胞调节。

他们发现缺血性急性肾损伤诱导HIF-1,其上调microRNA-668,其抑制MTP18,结果是肾细胞保护。

一个关键的发现是基因上的HIF-1结合位点促进microRNA-668,并且相关的发现HIF-1太少会降低microRNA-668的表达。

“microRNA-668基因是HIF-1的新靶向基因,可能有助于解释一些HIF-1的保护功能,”Dong说。

当科学家限制microRNA-668时,更多的肾细胞死亡。相反,给出microRNA-668的模拟物以增加其存在保护的肾细胞。更多的microRNA-668也意味着更少的MTP18,反之亦然。

“我们不知道MTP18通常会做什么,但现在我们知道它在受到压力时会做些什么,”Dong说。 “它会引起线粒体的碎裂。”

他们已经证明microRNA-668水平的增加可以预防大部分损伤,因此细胞可以保持理想的功能,直到血液和氧气恢复。 “这就像是细胞存活的暂时机制,”董说。

医生有朝一日可能提高线粒体和肾脏存活几率的方法可能是一类叫做PHD抑制剂的药物,已经在慢性肾病中进行了研究。 PHD-脯氨酰羟化酶是一种诱导保护性HIF-1降解的蛋白质,并且嫌疑人PHD抑制剂也可以使急性肾损伤患者受益。 microRNA-668模拟物,与研究中使用的类似,可能有一天会成为另一种选择。

目前,没有任何针对急性肾损伤的靶向治疗,Dong说,而是支持疗法,如补水,可能的短期透析和解决伤害原因。

在急性肾损伤中,肾功能在几小时或几天内恶化。这可能是由于对肾脏,秋季或车祸的直接打击,或过度热心的学生运动员的脱水造成的。董说,面对一般身体健康,大多数患者恢复得很快。

然而,急性肾损伤主要发生在已经患有糖尿病等其他医学问题的人身上。事实上,大多数都是在医院发生的时候,有出血或休克等问题,其他器官如心脏衰竭,甚至过量的非处方非甾体类抗炎药,如感冒或流感等问题。国家肾脏基金会。

Dong的实验室是第一个证明微小RNA作为一类分子可以在减少急性肾损伤中发挥重要作用的实验室。他们在2010年报道,从肾小管中删除微RNA生成的关键酶使得小鼠对缺血诱导的急性肾损伤具有抗性,这表明至少一些microRNA具有重要的破坏作用。

Dong及其同事的后续工作导致鉴定出在缺血性急性肾损伤面前表达发生显着变化的特异性microRNA。那些研究发现一些microRNA肯定会促进裂变,但其他microRNA似乎有助于保护肾细胞。

除了最近的另一份报告暗示它在保护人类乳腺癌细胞免受放射治疗之外,microRNA-668所做的事情在很大程度上是未知的。

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