2018-12-05 06:22:01
通过研究脂肪酸揭示了新的帕金森病药物靶点

人脑富含脂质。研究帕金森病(PD)的研究人员对脂质越来越感兴趣,因为分子和遗传研究都指出大脑脂质平衡的破坏是这种疾病的潜在关键因素。从酵母开始并通过各种模式生物和人体细胞,由布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究提供了对脂肪酸作用的见解,并表明抑制特定酶可以防止神经毒性。他们的发现,指出了一种新的治疗方法,可用于治疗PD和某些形式的阿尔茨海默病,发表在分子细胞。

“人们已经意识到多年来帕金森病和大脑脂质之间存在某种联系,”主要作者,布里格姆和哈佛医学院Ann Romney神经系统疾病中心的Saranna Fanning博士说。 “通过这项合作努力,从Lindquist实验室以及利用大鼠皮质神经元和人类皮质神经元的Selkoe和Dettmer实验室的酵母模型开始,我们已经确定了一条以前没有人追求的途径和治疗目标。”

Fanning的工作始于怀特黑德研究所的Susan Lindquist博士实验室,她于2016年去世。她进行了无偏见的脂质组学分析,测量酵母中的脂质和脂肪酸变化,这些变化被设计用于生产α-突触核蛋白,一种蛋白质这形成了标志性的Lewy身体PD块。在中性脂质途径的成分中鉴定出增加,包括称为油酸的单不饱和脂肪酸。然后,这位发现被复制到啮齿动物和人类神经元模型中,包括患者细胞系,由Fanning及其同事在共同资深作者Dennis Selkoe,MD和Ulf Dettmer博士,Brigham实验室中进行了复制。另外的实验在另一种经典模式生物蛔虫秀丽隐杆线虫中进行。

“看到多余的αS对模型生物中的中性脂质通路有如此一致的影响,从简单的面包酵母和培养的啮齿动物神经元到衍生自在其基因组中携带额外拷贝的α-突触核蛋白的PD患者的细胞,这是令人着迷的。模型明确指出油酸是α-突触核蛋白毒性的介质,“Dettmer说。

该团队还在他们的模型中测量了神经毒性的迹象,寻找方法来靶向脂肪酸或其产生的途径,以提供对PD的保护。研究人员发现,抑制一种称为硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)的酶有助于产生油酸和其他单不饱和脂肪酸,这种酶具有保护作用,这表明SCD可能是一种很有前景的治疗靶点。

虽然目前尚未在临床中使用,但目前存在多种SCD抑制剂并用于研究实验室。需要进一步的后续研究来确定此类检测在人体中的开始程度。

“鉴定SCD作为一种有助于α-突触核蛋白介导的脂质变化和神经毒性的酶,为小分子疗法在PD模型中抑制酶,并最终在人类疾病中提供了独特的机会,”Selkoe说。

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