2018-11-22 09:28:02
将脸放在细胞表面上

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在细胞表面,锚定在细胞膜上,多种蛋白质发挥功能,这对细胞至关重要。这些蛋白质,统称为表面组,是细胞对外界的天线,发送和接收信号,使其能够与其他细胞通信。它们还可用作分子的守门员,将材料输入和输出细胞,并使细胞能够附着在其他细胞或结构上。

医学领域对表面组织有浓厚的兴趣,并将其用于治疗疾病。大约三分之二的已知药物通过精确插入特定的表面蛋白并触发细胞信号级联来实现其效果。

改革范式

然而,尽管听起来实际和简单,但目前的“一种药物 - 一种目标”方法具有严重的缺点:可以在许多不同的细胞类型上发现给定的目标表面蛋白质。因此,许多药物不仅攻击靶细胞类型,而且攻击其他细胞类型。这是许多药物具有不良副作用的原因之一。

为了寻找替代方案,位于ETH分子系统生物学研究所和健康科学与技术系(D-HEST)的Bernd Wollscheid教授小组的研究人员正在研究细胞表面蛋白质的分布和组织。他们的目标是采取新的方法,希望找到更合适的药物干预目标。

迄今为止,人类细胞中表面组的多样性尚未被研究过。在解决这一问题的最初步骤中,Wollscheid集团的成员博士生Damaris Bausch-Fluck和生物信息学家Ulrich Goldmann共同创建了这些分子的计算机模拟库存。他们的研究最近发表在PNAS期刊上。

研究人员在他们的工作中利用了机器学习的好处:首先,他们教会计算机通过喂食先前实验中收集的蛋白质数据来编译表面蛋白质的特性和特征。计算机将细胞表面特异性特征的存在转化为分数,然后计算在人类中发现的20,000个左右的蛋白质的表面组分。最后他预测了蛋白质可能出现在细胞表面的得分。

预测很大程度上是正确的

最后,计算机生成的库存包含大约2,900种不同的蛋白质。换句话说,在人类细胞中的所有蛋白质中,七分之一可能出现在细胞表面上。新开发的算法在预测中实现了高度准确性:随后的实验回顾显示,超过93%的病例计算机是正确的。

此外,研究人员还能够证明表面蛋白的数量因细胞类型而异。利用细胞系上可公开获取的数据,他们能够证明免疫细胞只有大约500种不同的表面蛋白,而肺和脑细胞则超过1,000种。但表面蛋白质种类最多的细胞是原代干细胞,约有1,800种不同的细胞。 Wollscheid说:“细胞系的表面蛋白质组比刚从体组织中去除的细胞更复杂,因为细胞系的相互作用不那么多样化。” ETH研究人员将他们的发现存储在公共数据库中。

组织和分配是关键

然而,鉴定表面组蛋白质中蛋白质的发生率和多样性并不会自动产生新药物。 “表面蛋白质不是均匀分布的,而是在功能单元中像'岛'一样分组。这些单位具有不同的蛋白质组合,因而具有不同的功能,”Damaris Bausch-Fluck说道,他不仅是上述研究的主要作者。 ,也是“化学生物学当前观点”期刊的评论文章。在后者中,她和她的同事提出了关于如何在纳米尺度上组织表面组以及“蛋白质岛”如何影响细胞功能和信号传导的不同选择。

以下类比可能有助于解释表面蛋白质的排列方式及其功能:如果蛋白质与人类一样大,那么细胞的表面积将是纽约市中央公园面积的三倍。公园里的棒球场将成为这些功能岛屿中的一个,在这些岛屿上,蛋白质 - 球员 - 将自己归为特定功能 - 在这种情况下是棒球比赛。如果球员离场,他们就失去了以这种方式运作的能力。

随后的更改会更改功能

此外,每种细胞类型都会产生不同浓度的表面蛋白。一旦它们被制成,表面蛋白质可以被改变,例如用糖分子或磷酸盐“装饰”。因此,它们具有其他功能,如果没有这种分子“装饰”,它们将无法实现。这就是Wollscheid不谈论蛋白质,而是谈论蛋白质形成的原因。底层结构可能总是相同的,但随后对原始蛋白质的改变产生具有各种功能的多种不同形式。

群岛作为治疗目标

Wollscheid说:“在开发新药时,了解具有多种蛋白质的功能单元并将其作为潜在目标考虑在内是至关重要的。”例如,可以设计抗体药物而不是仅寻找一种特定蛋白质,以同时与几种不同的靶标对接,以中和功能岛。由于岛对特定细胞类型(例如癌细胞)更具特异性,因此可以想到这种方法意味着可以以更有针对性的方式治疗疾病并且具有更少的副作用。

Wollscheid解释说:“目前我们正在努力探索各种细胞类型表面上留下的许多空白区域 - 几乎就像是为不知名的大陆出发的老先驱。”

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