2018-11-18 23:46:02
从失败的止痛药的灰烬中 出现了一条新的治疗途径

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2013年,着名的波士顿儿童医院疼痛研究员Clifford Woolf,MB,BCh,Ph.D。和化学家Kai Johnsson博士,他的四重医学联合创始人,认为他们掌握了非麻醉性疼痛的关键缓解。伍尔夫已经证明四氢生物素 - 一种蛋白质也称为BH4-是神经病理性和炎性疼痛敏感性的主要天然调节剂。四方的基础是,抑制BH4的产生可以预防数百万患者急性疼痛进展为慢性疼痛,而不会成瘾或耐受。

凭借可靠的人类基因数据和化学生物学,加上1700万美元的A系列资金,四重奏看起来取得了成功。但是在2017年夏天,该公司的主要候选药物的毒理学研究揭示了神经系统的副作用。希望有希望的痛苦药物陨落,四方用它。

然而,现在,关于BH4的惊人发现可能会重新引起人们对曾经有希望的途径的兴趣,并可能对治疗自身免疫和癌症产生深远的影响。在今天的Nature,Woolf和他在波士顿儿童医院的团队,以及维也纳分子生物技术研究所(IMBA)的免疫学家报告说,BH4还可以作为一种体内免疫恒温器,提高和降低T的活动水平。细胞。

在自身免疫性疾病和人类细胞系的动物模型中,研究人员能够通过药理学阻断BH4途径来抑制T细胞增殖。在癌症模型中,他们能够通过提高BH4水平来增强T细胞应答。

“通过靶向BH4,我们能够在炎症条件下抑制T细胞活性,并在癌症情况下增加其活性,”F.M.的主任Woolf说。波士顿儿童基金会柯比神经生物学中心共同领导了这项研究。 “在相反方向上靶向相同途径的能力是显着的,并且代表了一种全新的治疗方法。”

免疫恒温器

具体而言,研究人员发现BH4可调节线粒体可利用铁的平衡。为了转变为激活状态,T细胞需要更高水平的线粒体能量;要产生它,线粒体需要更高水平的铁。当T细胞处于压力下时,身体会产生更多的BH4,增加可用铁的供应,使细胞分裂并激活。当BH4水平低时,线粒体无法获得所需的铁,并且T细胞活性受到抑制。在癌症的情况下,该研究显示肿瘤产生的代谢物可阻断BH4,抑制T细胞活化和癌症监测。它还表明,通过增加BH4可以抵消这种反应。

“它的美妙之处在于效果是特定类型T细胞功能的上游,”伍尔夫说。 “现在开发用于治疗自身免疫疾病的大多数药物都针对特定种类的T细胞。这涵盖了所有这些药物。”

研究小组发现,BH4途径仅在感染或需要增殖时才有活性,并且对于正常形成T细胞不是必需的。

最后,本文报道了一种高效小分子QM385的发展,该分子抑制BH4通路,阻断T细胞增殖和自身免疫。

隐藏在众目睽睽下

来自爱尔兰的博士后研究员Shane Cronin于2006年来到伍尔夫实验室。他曾在着名的免疫学家Josef Penninger,医学博士,博士在维也纳接受过培训。在IMBA,现在计划将他的注意力转移到痛苦的神经生物学上。

“我想留下免疫学,”该研究的第一作者克罗宁说。 “发大概率。”

伍尔夫的团队刚刚发布了第一个主要的BH4出版物,该出版物将该途径描述为疼痛的关键调节剂。为了鉴定抑制BH4表达的化合物,Woolf设计了一种使用GFP荧光小鼠的药物筛选,并要求Cronin监督该项目。

屏幕产生了大量的命中 - 而对于克罗宁来说,这是一种奇怪的似曾相识感。结果表明,Cronin在他之前的免疫学实验室中用于调节T细胞功能的化合物相同。

“首先我想,好吧,这有点讽刺,但它很快变得非常具体,我知道我所看到的,”克罗宁说。但只是可以肯定的是,他回顾了有关BH4的现有文献,并使用了邻近免疫学实验室的试剂和技术来证实他的初步发现。伍尔夫很感兴趣并鼓励克罗宁继续探索。但克罗宁有一个问题:当时,伍尔夫的实验室缺乏研究T细胞的工具和设备。

当有机会回到维也纳时,克罗宁看到了他的机会。 Penninger同意接受Cronin回到他在IMBA的实验室,并在项目背后投入了全力支持和知识。克罗宁现在可以获得欧洲领先的免疫学实验室之一的资源和经验。

“就这样,它刚刚结束,”克罗宁说。

'二元'治疗潜力

总之,Penninger,伍尔夫,克罗宁和BH4组的其他成员,花了未来八年,他们的发现延伸到免疫相关性疾病,接触性皮炎,多发性硬化症,结肠炎终于癌症模型。

“没有什么神奇的时刻 - 只需要八年的合作努力,拼凑一个拼图,将它拆开,重新开始,”克罗宁说。 “但我想这就是科学的美丽 - 从一个'奇怪的'时刻开始,发现一些令人难以置信的东西。”

与与Woolf共同领导该项研究的Penninger合作,Cronin探讨了BH4的二元治疗潜力。如果T细胞在与免疫相关的疾病中增殖,他想知道癌症是什么,相同的细胞往往被抑制? Penninger和Cronin能够在几种小鼠癌症模型中提高BH4水平,效果立竿见影。肿瘤缩小,转移扩散几乎停止。

“作为一名训练有素的免疫学家,我参与了一些典型的T细胞激活途径的定义,我有这个想法,我基本上都知道这一切,剩下要发现的只是细节,”现在领导生命科学的Penninger说。温哥华不列颠哥伦比亚大学研究所。 “这就像在T细胞生物学中打开一扇全新的大门 - 我们现在可以合理地关闭一扇门来治疗自身免疫,或者让T细胞保持开放以杀死癌症。”

这让我们回到了四重奏。

建立在“成功失败”的基础上

2017年8月,随着公司接近完成最初的IND,领导层收到了一些令人不安的消息。一项临床前研究显示,尽管BH4抑制性疼痛药物“在目标上”,但它也在高于预期水平时穿过血脑屏障。由于BH4在关键神经递质的产生中也起着重要作用,因此该团队担心BH4抑制会减少或阻止某些神经信号。最终,决定让四方结束。

在一篇博客文章中,四方主席和创始投资人布鲁斯·布斯(Bruce Booth)对该公司表示赞赏,称其为“成功失败”。该公司的三年投资在各种疼痛模型中体现了BH4途径,开发并测试了超过1,500种潜在的BH4抑制剂,并产生了大量数据。

这些数据现在可用于推动临床新发现。伍尔夫认为,免疫相关疾病的临床试验可能早在18个月就开始了。

“从很多化学开始,大量的知识开始是不寻常的。通常,你只是有趣的生物学,你必须从那里建立一个创业公司,”伍尔夫说。 “由于四方化学和数据的成果,我们已经准备好了。”

保持开放的心态

该BH4抑制剂的初始目标可包括特应性皮炎,牛皮癣,系统性红斑狼疮,多关节炎和炎性肠病。在肿瘤学方面,团队或多或少地从头开始。

“我们在肿瘤抑制方面看到了巨大的生物学效应,但我们仍需要确定一种有效的药理学方法来实现这一目标,并解决全面的安全问题,”伍尔夫说。

该团队正在探索化合物以增加癌症患者的BH4,希望有朝一日可以单独使用或与其他疗法(如免疫检查点抑制剂)联合使用。虽然它还处于早期阶段,但是Woolf和Penninger对这项技术的潜在适用性感到兴奋,并对它们如何融合在一起感到敬畏。

“这很奇怪,”伍尔夫说。 “我是一名神经生物学家 - 我从没想过要从事免疫学工作。但是现在,我想我们都试图避免将自己锁定在孤岛中。”

“如果一个人保持开放的心态并且愿意遵循大自然告诉我们的东西,那么在交叉点和领域的边界上会有很多有趣的发现,”Penninger说。

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