2018-11-08 22:52:01
孤儿RNA使癌症变得更加致命 但可能更容易诊断

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科学家们早就知道癌症可以劫持细胞现有的调节电路并将健康细胞转化为致命的恶性肿瘤。但加州大学旧金山分校的一项新发现表明,癌症不仅仅是一个控制细胞管理操作的叛变者 - 它也是一个聪明的工程师,能够利用细胞中现有的原材料构建全新的疾病促进网络。

在11月5日发表在“自然医学”杂志上的一项研究中,加州大学旧金山分校的研究人员表明,癌症可以对普通的RNA序列进行编辑,从而产生研究人员称之为“oncRNAs”的东西 - 一种以前未知的一类调节分子可以变成相对温和的恶性肿瘤成为一种更具侵略性,更致命的疾病。

OncRNA还可以为临床医生提供诊断癌症的重要工具。因为它们是从乳腺癌患者抽取的血液中发现的,研究人员认为,有朝一日可能会让临床医生进行非侵入性“液体活组织检查”,只需要血液样本来诊断和表征患者的独特恶性肿瘤。

从劫机者到工程师

虽然科学家早就知道癌细胞通过征服和重新利用细胞的正常调节机制来促进其持续存活,但是加州大学旧金山分校的研究人员Hani Goodarzi博士,博士后研究员,以及Hellen Diller家庭综合癌症中心的成员,Lisa Fish,Ph .D。和HHMI医学研究员Steven Zhang想知道恶性肿瘤是否也可以更进一步,设计出不属于正常细胞范围的全新调节途径。

根据新论文的高级作者和生物化学与生物物理学系助理教授古德尔兹的说法,如果满足两个标准,这将是可能的。首先,癌细胞需要一批在正常细胞中不存在的生物分子;这些分子仅作为癌症的新兴特性存在,在恶性肿瘤发作后实现。其次,这些分子必须具有调节潜力 - 癌症必须能够使用它们来执行不在健康细胞中执行的任务。

候选人出现

在研究小RNA(sRNA) - 一类调节基因活性而非编码功能蛋白的RNA时 - 研究人员确定了似乎满足这些标准的候选物:在癌细胞中看到的潜在调节分子在健康组织中基本不存在。

“最初我们正在研究已知在癌细胞中发现的小RNA,”Goodarzi说。 “当我仔细研究这些数据时,我会立即注意到该领域科学家从未观察到或描述过的小RNA。我们不知道它们是什么。”

Goodarzi称这些分子为“孤儿非编码RNA”或oncRNA。为了确保oncRNA真正独特于癌症而不是实验性人工制品,研究人员对三种类型的乳腺癌进行了系统的搜索。他们确定了201种癌症中存在的oncRNA,但正常乳腺细胞中缺失。尽管这证实了oncRNA满足了Goodarzi的标准之一,但它并没有解释它们的生物学作用。

孤儿驱动转移

为了推断这一点,研究人员寻找了高转移性乳腺癌中丰富的oncRNAs。其中一个特别突出 - 一个oncRNA只有45个基因“字母”长,研究人员称其为T3p。

高水平的T3p与晚期乳腺癌密切相关,患者存活率较低。但为什么? T3p不促进肿瘤生长。事实上,当研究人员灭活T3p时,癌细胞继续像以前一样生长和分裂。然而,使癌症致命的原因通常不是它的增长率 - 它的传播效率如何。

“转移是癌症进展的终结,它是该疾病的一个独特组成部分,”Goodarzi解释说。 “它可以非常独立于肿瘤发生中发生的情况,肿瘤发生很大程度上是由肿瘤生长驱动的。转移的定义是其他特征,如侵袭性和定植,这些都超出了肿瘤生长所需的范围。”

事实证明,T3p是一种转移性加速踏板 - 它使癌症更具攻击性并加速其传播的速度。没有T3p,新研究显示癌症侵入附近组织的能力明显减弱。相比之下,当科学家将癌细胞注射灭活的T3p注射到小鼠体内时,与接受T3p活跃的癌细胞的小鼠相比,他们发现转移性肿瘤较少。

T3p的起源和功能

令人惊讶的是,发现T3p具有与称为TERC的基因尾端相同的序列,该基因编码细胞端粒生产机器的RNA组分。在染色体的每个末端发现的端粒重复DNA序列与鞋带上的小颗粒非常相似,保护染色体在细胞分裂时不会恶化。端粒功能障碍涉及多种与年龄相关的疾病和癌症。

T3p和TERC之间的序列相似性并非巧合。研究人员证明TERC是生产T3p的原料。由于癌症中基因活性失调,癌症会产生比预期更多的TERC RNA。这允许与RNA相互作用的特殊蛋白质锁定在这个多余的TERC上并从其尾部剪断以产生T3p。

一旦从其TERC前体中解放出来,T3p就会进入细胞的监管机制,并在此过程中建立一个全新的监管网络。例如,在乳腺癌的背景下,T3p显示与RISC相互作用,RISC是一种细胞机器,其募集称为微小RNA(miRNA)的小RNA以抑制基因活性。 T3p阻止RISC募集限制转移促进基因活性的miRNA,从而确保这些基因异常活跃并推动癌症的持续进展。

流动的孤儿

虽然oncRNA是在癌细胞中制造的,但它们不是俘虏。事实上,他们是漂泊者。研究人员发现,oncRNAs可以从外来体中的癌细胞中逃逸出来 - 这些细胞亚细胞转运蛋白载有分子货物和细胞芽,通常可以在血液中循环。研究人员能够从乳腺癌患者的血清中找到T3p和其他oncRNAs。

因为已知外来体在细胞之间运输分子运输,所以oncRNA可能被递送到它们未被制造的细胞,从而驱使这些细胞转向转移。然而,外泌体中的oncRNA也可以作为一种强有力的新诊断标记,可以在液体活检中检测到。

“常规的癌症模拟标记基于对已知在疾病中失调的基因的活性水平的研究,”Goodarzi说。 “通过为癌细胞的特性提供数字条形码,OncRNA可以改善这一点。通过数字标记,我们可以根据标记物在组织样本或血液中是否存在来诊断疾病。如果存在,我们可以学习关于其释放的潜在肿瘤的一些事情。有一天,含有在血液中漂浮的孤儿RNA的外泌体可以让医生检测出其他诊断方法的早期癌症。“

由于Goodarzi和他的团队除T3p外还鉴定了200个oncRNA,他们和其他研究人员将有充分的机会进一步阐明其功能尚未表征的其他oncRNA的生物学作用。

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