2018-11-01 23:22:01
特异性CD8 T细胞状态可指示对黑素瘤的免疫检查点治疗的响应

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由马萨诸塞州综合医院(MGH)和麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的研究人员领导的多机构研究小组已经确定了与患者对黑色素瘤检查点免疫治疗反应相关的细胞毒性CD8 T细胞的特定状态。他们发表在Cell杂志上的报告还确定了与这些细胞状态相关的特定标记蛋白,提供的数据可以帮助更好地理解为什么检查点治疗 - 这使得免疫系统能够攻击癌症肿瘤 - 对所有患者都不起作用并且可以使开发测试以帮助预测哪种患者可以通过该方法得到帮助。由Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的一个独立研究小组领导的伴随免疫治疗研究出现在同一期Cell中。

“检查点抑制疗法彻底改变了今天临床治疗转移性黑色素瘤患者的方式,自2011年首次批准以来,他们给那些预后非常差的患者带来了新的希望 - 平均存活率低于一年 - “很少有治疗方案,”Nir Hacohen博士说,他是MGH癌症研究中心癌症免疫学中心主任,Broad研究所细胞电路项目的联合主任,也是该研究的共同高级作者。细胞纸。 “但即使黑色素瘤对检查点抑制的反应率最高,其中大约40%的患者对PD-1检查点治疗有反应,大多数患者要么没有反应,要么会复发。”

之前对PD-1或其他检查点抑制剂的肿瘤反应的研究主要集中在肿瘤相关因子,包括肿瘤突变的数量,PD-L1的水平 - 与PD-1结合的蛋白质 - CD8的丰度在治疗开始前或治疗后不久检测到T细胞和炎症基因的表达,但预测患者预后的能力有限。为了确定肿瘤中的免疫相关因子并确定其预测检查点反应的能力,该研究团队由Hacohen和共同资深作者Gad Getz博士领导,他是Broad和癌症基因组计算分析小组的主任。 MGH癌症中心的生物信息学主任 - 使用单细胞RNA测序,逐个细胞测量数千个基因的RNA水平,以更清楚地了解用检查点抑制剂治疗的患者的免疫情况。

对来自用检查点疗法治疗的32名患者的黑素瘤肿瘤的超过16,000个免疫细胞中的RNA水平的分析鉴定了具有不同基因表达模式的几个细胞亚群,这些细胞在对治疗有反应或没有反应的肿瘤中更常见。由于CD8 T细胞已知是检查点抑制背后机制的关键组成部分,因此黑素瘤样本中含量丰富,研究人员将重点放在这些细胞上。基于基因表达模式,他们最终确定了两种主要的细胞状态。一种类似于干细胞样记忆CD8 T细胞的状态在对治疗有反应的肿瘤中占主导地位,而另一种状态与在功能失调或“疲惫”的T细胞中看到的相似,在无反应时更常见肿瘤。

对用PD-1抑制剂治疗的另一组患者的肿瘤进行的分析发现,已知对干细胞样记忆CD8 T细胞的维持和分化很重要的转录因子TCF7是应答肿瘤的标志物。 。共同主要作者,MGH癌症研究中心的Moshe Sade-Feldman博士说:“重要的是,我们开发了一种简单的染色检测方法,使用CD8 T细胞中的TCF7水平来区分响应和无应答的肿瘤,目前正在与MGH的临床医生和病理学家合作,根据我们的研究开发一组标记物,以更准确地识别对免疫疗法有反应的患者。我们还发现肿瘤浸润的CD8 T细胞不表达基因CD39和TIM3在TCF7中呈阳性,并且在细胞研究中对抗PD1治疗的肿瘤根除中发挥重要作用。“

使用黑色素瘤的小鼠模型,他们测试了阻断这些基因中的一个或两个的作用的效果,并发现阻断CD39和TIM3同时减少肿瘤大小和增加40天存活。将CD39抑制剂与批准的检查点抑制剂PD1或PD1 / CTLA4组合,使治疗后40天存活的动物的百分比增加三倍。该团队还确定了另一种转录因子BATF,它似乎是功能失调/耗尽的CD8 T细胞状态的标志物,并且在无应答的肿瘤中高度表达。

共同主要作者,Broad研究所的Keren Yizhak博士说:“我们的研究结果表明,增加干细胞样记忆CD8 T细胞与疲惫样细胞的比例可能有助于制造检查点抑制剂,或许还有其他免疫疗法更有效。我们的方法可能有助于在任何治疗的背景下破译人体免疫机制,这将有希望导致基于改进的机制理解和预测生物标记物的日益合理的试验。

Harvard Medical School(HMS)病理学教授共同资深作者Getz说:“未来最重要的调查之一应该是研究这些预测因子和细胞状态在其他恶性肿瘤和治疗组合中的临床意义。随着检查点抑制成为全球数万名患者的标准治疗,将本研究中使用的策略应用于其他类型的癌症以发现这种治疗成功或失败的具体机制尚未得到满足。 “

HMS医学教授Hacohen补充道,“如果没有许多研究人员与实验和计算科学以及我们令人惊叹的临床合作伙伴(包括外科医生,肿瘤学家,放射科医生和病理学家)的专业知识密切合作,这项工作就无法完成。我们还要感谢许多同意支持我们研究的患者,允许我们研究他们的肿瘤样本,以帮助未来患有黑色素瘤或其他癌症的患者。“

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