2018-11-01 06:44:01
研究安全地为动物模型中的ALS提供基于RNAi的基因治疗

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马萨诸塞大学医学院的Christian Mueller博士和医学博士DPhil博士提出的新研究证明,使用合成microRNA治疗可以安全地治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者),又称Lou Gehrig氏病。这项研究出现在科学转化医学中,表明通过病毒载体传递给运动神经元的基因疗法能够沉默SOD1蛋白,其突变与ALS有关,而不会引起任何不良反应。

“这项研究的美妙之处在于,我们能够在一些运动神经元中使SOD1蛋白沉默超过90%,”麻省大学医学院儿科副教授,Horae基因成员穆勒博士说。 UMMS治疗中心。 “这种沉默水平加上缺乏不良反应,表明这种治疗ALS的方法应该对人类安全,并且治疗可以通过一次性治疗来完成。”

ALS是一种进行性神经退行性疾病,影响中枢神经系统中的运动神经元。据估计,美国每年有6,000人被新诊断出患有这种疾病。当运动神经元死亡时,大脑向身体肌肉发送信号的能力受到损害,导致自愿和不自主的肌肉运动丧失,瘫痪并最终因呼吸衰竭而死亡。肌萎缩侧索硬化症患者的平均存活率为3至5年。 1993年,马萨诸塞大学医学院神经病学系主任Robert H. Brown,医学博士,DPhil领导的一个研究小组发现了第一个与家族性ALS相关的基因,这是一种被称为超氧化物歧化酶的蛋白质抗氧化剂,或SOD1。只有10%的ALS病例是家族性的,而大约90%的ALS病例属于零星性 - 这意味着没有可识别的家族性风险或家族史。

SOD1基因的功能获得性突变,例如本出版物中描述的实验中靶向的突变,占所有遗传性ALS病例的20%,而SOD1蛋白的错误折叠也已在其他所谓的“其他所谓”散发性“ALS病例”,使其成为治疗的可能目标。这些病例的潜在疗法是抑制突变基因的表达或减少错误折叠蛋白的量。相信通过这样做,可以避免或可能逆转导致运动神经元死亡的神经毒性。靶向这些基因的一种方法使用microRNA。微小RNA是植物和动物中发现的天然RNA沉默机制的一部分。这些小的非编码RNA与信使RNA上发现的互补序列配对并使它们不稳定,因此细胞不能将这些分子转化为蛋白质。利用这种细胞机器,科学家们相信它们可以有效地“关闭”导致疾病的有毒基因和蛋白质。

已经在小鼠模型中最终显示,沉默SOD1可以增加存活时间,以及减少肌肉损失和呼吸损伤。在这项研究中,Mueller及其同事评估了来自恒河猴的腺相关病毒传递人工microRNA以沉默猕猴SOD1基因的能力。

超过180种不同的SOD1基因突变与ALS有关。为了解释所有这些引起疾病的变异,Mueller实验室的科学家们发现了这些不同突变的DNA序列的共性。这使他们能够使用能够靶向尽可能多的不同SOD1突变的RNA序列来研究其药物组成。 “否则,每个独特的突变序列都需要自己的药物来沉默,”穆勒说。 “这种方法使我们能够使用单一药物靶向绝大多数患有SOD1突变的患者。”

通过脊髓液输送药物表明,腺相关病毒能够在整个运动神经元的长度上表达其载体,运动神经元可以长达三英尺,从肌肉,脊柱到大脑。一旦交付,这些病毒就会将其RNAi治疗剂和运动神经元中的SOD1蛋白产量降低多达93%。 Mueller及其同事还表明,miRNA药物不会引起肝脏毒性,病毒传递载体不会引起免疫反应。类似地,未检测到具有相似序列的基因的脱靶沉默,这通常是许多基因治疗技术的关注点。

“这表明我们有一种很好的方式将基于RNAi的药物输送到正确的细胞,其数量足以使我们能够通过一次性治疗使致病基因沉默,”Mueller说。 “这些实验正处于需要进入下一步并转化为患者临床试验的阶段。”

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